КАСП (англ. CASP) — всесвітній експеримент з Критичного Аналізу методів для Структурних Передбачень білків. КАСП є «полігоном» для тестування методів з передбачення структури білків, знаряддям для незалежного і неупередженого аналізу прогресу і проблем у галузі комп'ютерного моделювання білків, і рушійною силою для розробки нових і покращення існуючих методів моделювання. Хоча основною метою КАСПу є аналіз поточного стану справ в області моделювання структури білків, багато хто розглядає експеримент як першість світу у цій галузі науки. Понад 100 наукових осередків зі всього світу регулярно беруть участь у КАСПі, і не є нетиповою ситуація, коли цілі наукові колективи відкладають свої інші дослідницькі проекти на кілька місяців з тим, щоб сконцентруватись на підготовці своїх серверів до «змагання» і займатись безпосередньо моделюванням запропонованих білків.
Організація експерименту і його загальні принципи
КАСП було започатковано Джоном Молтом (John Moult, Мерилендський Університет) і Кшиштофом Фіделісом (Krzysztof Fidelis, Ліверморська національна лабораторія) 1994 року. Починаючи з 2004 року одним з організаторів експерименту є українець Андрій Криштафович (Andriy Kryshtafovych, Каліфорнійський університет в Девісі). Організатори відповідають за всі аспекти проведення експерименту, зокрема за достарчання послідовностей білків для моделювання, дотримання конфіденційності під час експерименту, організацію оцінювання передбачень і проведення конференції моделерів для обговорення результатів чергового туру передбачень. Незалежні експерти [1][недоступне посилання з липня 2019] запрошуються організаторами для оцінки моделей і складання висновків про об'єктивний стан справ в галузі. Участь в експерименті може взяти кожен охочий, зареєструвавши дослідницьку групу.
Експеримент проводиться раз в два роки. Головна суть КАСПу полягає в тому, що моделерам пропонуються для передбачення білки (на КАСПівському сленгу — «мішені»), структури яких ще невідомі на час моделювання. Це є зазвичай пептидні послідовності, що невдовзі будуть розв'язані експериментально за допомогою рентгенівської кристалографії чи ЯМР-спектроскопії, або структури, що були щойно розв'язані (частіше всього одним з центрів структурної геноміки), але ще не доступні публічно зі структурної бази даних білків PDB [2] [Архівовано 3 березня 2016 у Wayback Machine.]. У час, відведений для передбачень, дослідницькі групи повинні згенерувати модель і надіслати її до Центру передбачень білків [3] [Архівовано 3 січня 2020 у Wayback Machine.]. У центрі моделі автоматично оцінюються за допомогою стандартних процедур, після чого результати обчислень передаються незалежним експертам, які інтерпретують і підсумовують ці дані, а також аналізують деталі моделей за допомогою додаткових методів. Авторство моделей розкривається для експертів-оцінювальників лише після того, як вони складуть звіт організаторам про якість моделей. Після цього найкращі групи запрошуються на конференцією моделерів, яка завершує цикл КАСПу, і де обговорюються результати останнього експерименту і пропонуються зміни до наступного. Принципи «сліпого» передбачення і оцінки забезпечують об'єктивність експерименту, дозволяють викривати переваги чи вади окремих методів, ставлять бар'єр для непідтверджених заявок про успіх і надають розробникам методів механізм для встановлення їхньої дійсної спроможності.
Основні типи методів для моделювання структур
Методи для передбачення третинної структури білків оцінюються в КАСПі окремо для шаблонного і безшаблонного моделювання. Якщо запропоновані для передбачення білки мають еволюційну схожість до білків з відомою структурою — так званого шаблону (англ. — template) — то тоді для моделювання структури білка застосовують принцип моделювання за шаблоном (англ. — template-based modeling або comparative modeling). Коли не вдається знайти шаблону, то тоді застосовуються так звані безшаблонні методи (англ. template-free methods або de novo methods), які зазвичай використовують техніку складання білків з коротких сегментів відомих структур або наближені стратегії пошуку мінімуму енергетичного ландшафту. Із зростом бази даних структур стає все важче відшукати для експерименту білки, придатні для тестування методів безшаблонного моделювання.
Оцінка моделей
У КАСПі оцінюються передбачення в таких категоріях:
- передбачення третинної структури білків (результати шаблонного і безшаблонного моделювання оцінюються окреио)
- передбачення вторинної структури (КАСП1-КАСП5)
- структурні комплекси (КАСП2; окремий експеримент — КАПРІ (англ. — CAPRI) — продовжує цю тематику)
- передбачення контактів між амінокислотними залишками (починаючи з КАСП4)
- передбачення невпорядкованих регіонів (починаючи з КАСП5)
- передбачення границь доменів (КАСП6-КАСП8)
- передбачення функції (починаючи з КАСП6)
- оцінка якості моделей (починаючи з КАСП7)
- покрашення моделей (починаючи з КАСП7)
- шаблонні передбачення високої точності (починаючи з КАСП7).
Основним методом оцінки якості структурних моделей в КАСПі є зіставлення позицій α-вуглецевих атомів в моделі і мішені. Це порівняння проводиться за допомогою пакету програм, базовою з яких є LGA. Основною функцією оцінки якості моделі є міра GDT_TS (з програми LGA), що описує процент вірно змодельованих амінокислотних залишків в моделі по відношенню до мішені. Результати аналізу наводяться на графіках, що підсумовують відстані між парами еквівалентних α-вуглеців в оптимальному накладенні моделі на експериментальну структуру. Слід зауважити проте, що результати автоматичного числового аналізу є ненадійними у випадках, коли моделі є досить далекими від нативних структур, що звикло трапляється при безшаблонному моделюванні. У цих випадках основним механізмом оцінки якості моделей є їхній візуальний аналіз експертами. Шаблонні передбачення високої точності оцінювалися в КАСП7 на предмет їхньої придатності для фазування молекулярного заміщення кристалічної структури мішені, а в КАСП8 — на предмет відповідності повно-атомних моделей (а не лише α-вуглецевих) експериментальним структурам.
Публікація результатів
Результати експерименту друкуються в спеціальному номері наукового журналу Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. Посилання до всіх КАСПових примірників журналу наведені на вебсайті Центру передбачень [4] [Архівовано 29 червня 2010 у Wayback Machine.]. Заголовна стаття кожного спеціального випуску описує специфіку кожного з експериментів, а завершальна стаття наводить аналіз прогресу в області моделювання,.
Результати ранкування методів
Офіційні результати останніх двох КАСПів опубліковані організаторами експерименту на вебсайті Центру передбачень білків:
- КАСП9 — Офіційний ранк автоматичних серверів [Архівовано 21 січня 2022 у Wayback Machine.]
- КАСП9 — Офіційний ранк всіх методів [Архівовано 24 грудня 2010 у Wayback Machine.]
- КАСП8 — Офіційний ранк автоматичних серверів [Архівовано 3 листопада 2020 у Wayback Machine.]
- КАСП8 — Офіційний ранк всіх методів [Архівовано 4 червня 2009 у Wayback Machine.]
Зауважимо, що не всі сервери, що беруть участь в КАСПі, є публічно доступними після завершення експерименту. Також, багато публічних серверів з найвищими КАСПовими ранками, мають довгі черги на моделювання, і тому інколи потрібно довгий час, щоб отримати передбачення.
Кілька дослідників також зробили свої незалежні ранкування методів з КАСП8 (2008) і опублікували їх на Інтернеті. Наприклад:
- від Я.Джанга
- від Н.Грішіна [Архівовано 10 лютого 2009 у Wayback Machine.]
- від Л.МакГаффіна [Архівовано 21 травня 2011 у Wayback Machine.]
- від Д.Бейкера
- від Дж. Ченга
Див. також
Посилання
Джерела
- КАСП — Домашня сторінка [Архівовано 3 січня 2020 у Wayback Machine.]