11. Сахарный диабет

Ключевые положения

• Изменение образа жизни (здоровое питание, контроль МТ, повышение ФА) и обучение принципам управления заболеванием являются неотъемлемой частью лечения и должны проводиться на всем протяжении заболевания.
• Интенсивный контроль гипергликемии снижает риск микрососудистых осложнений и, в меньшей степени, ССЗ. Целевые значения гликемического контроля (ГК) должны определяться индивидуально и не должны быть строгими для пожилых, ослабленных пациентов, при длительном течении СД и наличии АССЗ.
• Метформин является наиболее изученным препаратом для инициации медикаментозной терапии СД 2 типа. Его следует использовать в составе сахароснижающей терапии на всем протяжении лечения при условии переносимости препарата и отсутствии противопоказаний.
• У пациентов с высоким риском АССЗ или наличием АССЗ, ХСН, ХБП включение в схему лечения агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) или ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) является болезнь-модифицирующим подходом к лечению. Если целевые значения ГК были достигнуты с использованием других средств, следует рассмотреть возможность включения в схему лечения препаратов из групп арГПП-1 или иНГЛТ-2с подтвержденными преимуществами, заменив ими иные препараты.
• У пациентов с СД активное лечение АГ с достижением целевых значений снижает риск макро- и ми-крососудистых осложнений. Целевой уровень САД для большинства пациентов <140 мм рт.ст. Снижение целевого САД до 130 мм рт.ст. еще в большей степени уменьшает риск инсульта, ретинопатии и альбуминурии и должно достигаться у некоторых пациентов.
• Лечение дислипидемии является ключевым механизмом снижения риска ССЗ при СД 1 и 2 типа.

В РФ, как и во всех странах мира, отмечается значимый рост распространенности СД. По данным федерального регистра СД в РФ на 01.01.2022г состояло на диспансерном учете 4871863 человека (3,3% населения), из них: 92,3% (4498826) с СД 2 типа, 5,6% (271468) - СД 1 типа и 2,1% (101569) - другими типами СД, в т.ч. 9729 женщин с гестационным СД [505]. Однако результаты российского эпидемиологического исследования NATION показали, что диагностируется только 54% случаев заболевания СД 2 типа [506]. Реальная численность пациентов с СД в РФ не менее 10 млн человек (~7% населения), при этом каждый второй не осведомлен о наличии у него заболевания. Полезным для выявления лиц с высоким риском СД 2 типа может быть опросник FINDRISC (особенного внимания требуют лица с суммой баллов >12) (Приложение 2).

11.1. Сердечно-сосудистый риск

СД является независимым ФР ССЗ. Наличие СД повышает риск развития ИМ в 2,4 раза [507]. Дебют СД в более молодом возрасте ассоциирован с более высоким риском развития осложнений заболевания [508]. При наличии диабета у больных ИБС они имеют значительно более высокий риск ССО и меньшую продолжительность жизни.

У больных СД не следует применять Шкалу SCORE с целью оценки риска. Используемая Российской ассоциацией эндокринологов классификация категорий риска у пациентов с СД приведена в таблице 41 и применяется для определения индивидуальных целевых значений ХС ЛНП [505].

11.2. Рекомендации по модификации образа жизни у больных сахарным диабетом

Модификация образа жизни и поведенческих ФР, являясь основой профилактики и управления СД, уменьшает будущие микро- и макрососудистые риски пациентов.

Большинство пациентов СД 2 типа имеют избыточную МТ, контроль которой является важнейшим компонентом лечения. Пациентам с избыточной МТ/ожирением с целью умеренного снижения МТ рекомендуется ограничение калорийности рациона. Это обеспечивает положительные эффекты в отношении ГК, липидного профиля и АД, особенно в ранний период заболевания. Идеального процентного соотношения калорий, получаемых из белков, жиров и углеводов, для всех пациентов с СД не существует. Более важным, чем точные пропорции белков, жиров и углеводов, является преобладание в рационе богатых клетчаткой овощей, фруктов и цельнозерновых продуктов, использование в качестве источников белка продуктов с низкой жирностью. Резкие нефизиологические ограничения в питании и голодание противопоказаны.

Полезным для снижения МТ может быть максимальное ограничение жиров (прежде всего животного происхождения и особенно трансжиров) и сахаров, умеренное ограничение (в размере половины привычной порции) продуктов, состоящих преимущественно из сложных углеводов (крахмалов) и белков, при этом неограниченное потребление продуктов с минимальной калорийностью (в основном овощей, богатых водой и клетчаткой). Следует ограничить потребление соли и алкоголя. Для снижения ССР может быть полезен средиземноморский тип питания, и, в частности, продукты, богатые МЖК. Для достижения хорошего ГК важен учет потребления углеводов.

Принципиальное значение имеет увеличение ФА. Достижение контроля МТ наиболее эффективно при одновременном увеличении ФА и проведении обучающих программ. Физические нагрузки следует подбирать индивидуально, с учетом возраста больного, имеющихся осложнений СД, сопутствующих заболеваний, а также переносимости. Преимущественно рекомендуется аэробная ФА продолжительностью 30-60 мин, предпочтительно ежедневно, но не менее 3 раз в нед. Суммарная продолжительность — не менее 150 мин в нед. Следует учитывать, что у больных СД, получающих инсулин или пероральные сахароснижающие препараты, стимулирующие секрецию инсулина (и крайне редко — другие сахароснижающие средства), ФА может вызвать гипогликемию. Поскольку курение увеличивает риск развития ИМ и других ССЗ, отказ от курения является необходимым у больных СД.

11.3. Индивидуальные цели терапии: контроль гликемии

У пациентов с СД 1 типа интенсивный ГК снижает риск микро- и макрососудистых осложнений [509]. У пациентов с СД 2 типа важность строгого контроля гликемии была показана в знаковом исследовании UKPDS: интенсивный контроль гликемии обеспечивал снижение ССР у пациентов с впервые выявленным диабетом, которые, что важно отметить, не принимали гипотензивные и гиполипидеми-ческие препараты [510].

Впоследствии были проведены 3 крупных исследования (ADVANCE, ACCORD и VADT) с целью доказать преимущества интенсивного (в т.ч. до целевого уровня HbA_1c <6,0%) контроля гликемии для снижения ССР у больных СД 2 типа. Однако исследование ACCORD было досрочно остановлено в связи с неожиданным увеличением общей и сердечно-сосудистой смертности в группе интенсивного контроля гликемии, а в исследовании VADT была получена тенденция к увеличению сердечно-сосудистой смертности [452, 511]. Эти результаты привели к пересмотру подходов к безопасности чрезмерно строгого ГК и риска тяжелых гипогликемий, особенно у пожилых лиц и больных с ССЗ, и обусловили внедрение в современные терапевтические алгоритмы индивидуализированных подходов к целям сахароснижающей терапии.

Для большинства взрослых пациентов с СД адекватным является целевой уровень HbA_1c <7,0%.

Выбор индивидуальных целей лечения зависит от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, функциональной зависимости, наличия АССЗ и риска тяжелой гипогликемии.

Ниже приведен алгоритм индивидуализирован -ного выбора целей терапии по показателю HbA_1c, используемый Российской ассоциацией эндокринологов (табл. 42), а также соответствие целевых значений HbA_1c пре- и постпрандиальному уровню глюкозы плазмы (табл. 43) [505].

При низкой ожидаемой продолжительности жизни (<5 лет) цели лечения могут быть менее строгими

Примечание: ¹ — данные целевые значения не относятся к детям, подросткам и беременным женщинам, ² — в соответствии со стандартами DCCT [506]: до 6%, ³ — АССЗ: ИБС (ИМ, шунтирование/стентирование коронарных артерий, стенокардия); нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; заболевания артерий нижних конечностей (с симптоматикой), ⁴ — основные критерии риска тяжелой гипогликемии: тяжелая гипогликемия в анамнезе, бессимптомная гипогликемия, большая продолжительность СД, ХБП С3-5, деменция. Следует учитывать, что биологический и паспортный возраст часто не совпадают, поэтому определения молодого, среднего и пожилого возраста относительно условны. В то же время существует понятие "ожидаемой продолжительности жизни" (ОПЖ), которая в большей степени, чем возраст, позволяет определить общее состояние пациента и клиническую значимость развития осложнений. Даже в пожилом возрасте ОПЖ может быть достаточно высокой и в этих случаях не следует допускать завышения индивидуальных целей лечения. Сокращения: АССЗ — атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, СД — сахарный диабет, ХБП — хроническая болезнь почек.

Примечание: ¹ — данные целевые значения не относятся к детям, подросткам и беременным женщинам, ² — нормальный уровень в соответствии со стандартами DCCT [506]: до 6%. Пациенты с СД нуждаются в многофакторном подходе, не ограничивающемся только контролем гликемии. Доказано, что при снижении HbA_1c в среднем на 0,9% за 5 лет достигается меньшее снижение ССР, чем при снижении показателей ХС или АД, достигаемых при приеме статинов и гипотензивных препаратов.

11.3.1. Сахароснижающая терапия

Исследования по оценке сердечно-сосудистой безопасности традиционных длительно использующихся в клинической практике сахароснижающих средств были проведены для метформина, сульфонилмочеви-ны, глитазонов и инсулина. С 2008г проводится активное изучение влияния новых сахароснижающих препаратов на ССР [512], а результаты этих исследований, полученные для иНГЛТ-2 и арГПП-1, радикально изменили алгоритмы ведения пациентов с СД 2 типа, т.к. продемонстрировали сердечно-сосудистые и почечные преимущества использования представителей этих классов.

Наиболее изученным в качестве стартового сахароснижающего препарата в терапии СД 2 типа остается метформин. У пациентов с впервые выявленным СД и избыточной МТ, получавших метформин, произошло снижение связанных с диабетом любых клинических исходов на 32%, смертей, связанных с диабетом, на 42%, смертей по любой причине на 36% и по причине ИМ на 39% [511].

Препарат сульфонилмочевины гликлазид с модифицированным высвобождением показал нейтральный эффект в отношении риска ССО [513]. Однако в группе интенсивной терапии произошло 10% снижение риска макро- и микрососудистых событий. Другой сульфонилмочевинный препарат глибенкла-мид не рекомендуется к приему у лиц старше 60 лет в связи с высоким риском гипогликемий.

Клиническое применение росиглитазона (класс тиазолидиндионов) было в 2010г приостановлено в Европе и ограничено в США в связи с данными о повышении ССР на фоне его приема. Впоследствии, на основании повторной экспертной оценки результатов, ранее наложенные ограничения на использование препарата были отменены [514]. Глитазоны не должны использоваться у лиц с ХСН.

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4). Отсутствие повышения ССР у пациентов с СД 2 типа и имеющимися ССЗ или множественными ФР доказано для четырех препаратов из группы ингибиторов ДПП-4 [515-518]. Однако при применении сакса-глиптина было выявлено увеличение частоты госпитализаций по поводу ХСН (необходимо соблюдение осторожности у данной когорты пациентов) [516].

Препараты новых классов сахароснижаюших препаратов (арГПП-1 и иНГЛТ-2) в крупных РКИ продемонстрировали сердечно-сосудистые и почечные преимущества, безотносительно ГК. В связи с этим у пациентов с СД 2 типа с наличием АССЗ, ХСН, ХБП или с высоким риском АССЗ (применительно к выбору сахароснижающей терапии трактуется следующим образом: возраст >55 лет с наличием >50% стеноза коронарных, каротидных артерий или артерий нижних конечностей, или гипертрофия ЛЖ) включение в схему лечения арГПП-1 или иНГЛТ-2 с подтвержденными преимуществами является бо-лезнь-модифицирующим подходом к лечению. При этом если у таких пациентов целевые значения ГК были достигнуты с использованием других средств, следует рассмотреть возможность включения в схему лечения препаратов из групп арГПП-1 или иНГЛТ-2 с подтвержденными преимуществами, заменив ими иные препараты.

иНГЛТ-2

В крупных РКИ, выполненных на различных популяциях пациентов с СД 2 типа (как с АССЗ, так и с множественными ФР ССЗ), иНГЛТ-2 показали следующие результаты:

• эмпаглифлозин в EMPA-REG Outcome (98% участников с АССЗ): снижение на 14% комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ и МИ), снижение общей смертности на 32%, сердечно-сосудистой смертности на 38%, частоты госпитализации по поводу ХСН на 38% [519];
• канаглифлозин в программе CANVAS (65% участников с АССЗ и 35% с ФР): снижение на 14% комбинированной первичной конечной точки (см. выше), снижение частоты госпитализаций по поводу ХСН на 13% [520];
• дапаглифлозин в DECLARE-TIMI 58 (40% участников с АССЗ и 60% с ФР): тенденция к снижению комбинированной конечной точки, не достигшая статистической достоверности; снижение на 17% частоты комбинированной первичной конечной точки (госпитализации по поводу ХСН и/или сердечно-сосудистая смерть) [521];
• эртуглифлозин в VERTIS CV (99,9% участников с АССЗ): только снижение частоты госпитализаций по поводу ХСН на 30% (одна из вторичных конечных точек) при отсутствии различий по первичной конечной точке [522].

Метаанализ трех крупных РКИ показал, что препараты иНГЛТ-2, скорее всего, обладают умеренными преимуществами в отношении больших ССО у пациентов с установленными АССЗ и при этом значительными преимуществами в снижении госпитализаций по поводу ХСН и замедлении прогрессирования почечной недостаточности, независимо от наличия АССЗ или ХСН в анамнезе [523].

Во всех вышеперечисленных РКИ были показаны нефропротективные эффекты препаратов иНГЛТ-2. Кроме того, имеются и специальные исследования, посвященные влиянию препаратов этого класса на функцию почек [524, 525]. У пациентов с выраженной альбуминурией канаглифлозин и дапаглифлозин показали значимое снижение комбинированной конечной точки (снижение СКФ на 50%, терминальная стадия ХБП, смерть от сердечно-сосудистых либо почечных причин) — при этом в исследовании дапа-глифлозин исследовался в смешанной популяции пациентов с ХБП, включавшей лиц без СД 2 типа [252, 524]. В марте 2022г также было объявлено о досрочном завершении исследования EMPA-KIDNEY [526], которое было остановлено в связи с явной эффективностью эмпаглифлозина при ХБП различной этиологии (в т.ч. и на фоне СД), однако полностью результаты этого исследования еще не опубликованы. На основании этих данных рекомендуется включение иНГЛТ-2 наряду с блокаторами РААС (иАПФ/БРА) в терапию пациентов с СД 2 типа и ХБП (в т.ч. и без СД). При ограничениях в назначении иНГЛТ-2 с целью нефро-протекции могут быть назначены арГПП-1.

Важнейшим преимуществом иНГЛТ-2 является улучшение течения ХСН, показанное в исследованиях по оценке ССР у пациентов с СД и АССЗ либо множественными ФР. В недавно завершившихся исследованиях DAPA-HF (с применением дапагли-флозина) и EMPEROR-REDUCED (с применением эмпаглифлозина) у лиц со сниженной ФВ ЛЖ (СНнФВ) <40% в дополнение к оптимальной терапии СН дапаглифлозин и эмпаглифлозин показали снижение госпитализаций по поводу СН/сердеч-но-сосудистой смертности у лиц без СД [527, 528]. Кроме того, эмпаглифлозин продемонстрировал снижение относительного риска на 21% комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть или госпитализации по причине СН) у взрослых с СН с сохраненной ФВ [529].

арГПП-1 (из зарегистрированных в РФ) в популяциях с преобладанием пациентов с АССЗ показали гетерогенные результаты:

• — ликсисенатид (нейтральное влияние на ССР) [530];

• — лираглутид (у лиц с подтвержденными ССЗ или очень высоким ССР снижение сердечно-сосудистой смертности на 22% и общей смертности на 15%) [531];

• — семаглутид (снижение риска комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальные ИМ и МИ) на 26%, без снижения смертности от ССЗ) [532].

В популяциях с преобладанием пациентов, имеющих высокий риск АССЗ/множественные ФР ССЗ, эффективны и арГПП-1. Дулаглутид в исследовании REWIND (69% участников с высоким риском АССЗ: возраст >55 лет с наличием стеноза коронарных, каротидных артерий или артерий нижних конечностей, или гипертрофии ЛЖ) показал снижение числа событий первичной конечной точки на 12% [533].

Таким образом, лица с высоким риском АССЗ могут получить дополнительные преимущества при включении в терапию иНГЛТ-2 или арГПП-1.

В крупном метаанализе показано, что арГПП-1 снижали ССО на 12%, смертность от всех причин на 12%, госпитализации по поводу СН на 9% и комбинированную почечную конечную точку на 17%, в основном за счет снижения экскреции альбумина с мочой [534]. При этом, как и в случае иНГЛТ-2, эти эффекты арГПП-1 нельзя объяснить только сахароснижающим действием препаратов.

11.3.2. Контроль АД при СД

Распространенность АГ у больных с СД значительно выше, чем в общей популяции. У пациентов с СД 1 типа гипертония наиболее часто обусловлена наличием диабетической болезни почек, тогда как при СД 2 типа — другими кардиометаболическими ФР. АГ развивается у 67% больных СД 1 типа с длительностью заболевания 30 лет и у 60% пациентов с СД 2 типа.

Результаты крупнейших метаанализов показали, что снижение АД у больных с СД 2 типа уменьшает риск смерти от всех причин, ССО, МИ, СН, ретинопатии, развития или прогрессирования микроальбуминурии и почечной недостаточности [446, 535, 536]. Тем не менее на настоящий момент вопрос о целевых значениях АД у больных с СД не имеет однозначного ответа, рекомендуемые различными профессиональными ассоциациями целевые показатели САД и ДАД различаются, нет также единого мнения относительно нижних пороговых величин АД.

Используемые Российской ассоциацией эндокринологов целевые уровни АД для больных с СД представлены в таблице 44 [505].

​Примечание: * — нижняя граница целевых уровней показателей АД относится к лицам на антигипертензивной терапии. Сокращение: АД — артериальное давление.

Всем больным с СД и АГ показано внесение изменений в образ жизни и снижение уровня ФР. Контроль уровней АД и липидов так же важен, как и достижение целевых уровней глюкозы и HbA_1c.

К основным классам антигипертензивных препаратов в лечении АГ относятся: иАПФ/БРА/саку-битрил-валсартан, диуретики, БКК. В большинстве случаев для эффективного лечения требуется комбинация антигипертензивных препаратов.

иАПФ или БРА всегда следует включать в терапию первой линии СД в связи с доказательствами их эффекта в отношении профилактики и/или замедления прогрессирования диабетической нефропатии. Они обладают нефропротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта. Больным СД 1 и 2 типов их назначают с целью нефропротекции при выявлении микроальбуминурии и протеинурии даже при нормальном уровне АД. БКК метаболически нейтральны, не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмен и не повышают риска СД 2 типа, обладают нефро-протективным эффектом, снижают выраженность микроальбуминурии, замедляют прогрессирование диабетической нефропатии. При использовании тиазидных диуретиков следует учитывать, что они не вызывают значимых метаболических нарушений (гипергликемии, дислипидемии, гипокалиемии) в низких дозах 12,5-25 мг/сут.

Препараты центрального действия из группы агонистов I1-имидазолиновых рецепторов (моксо-нидин) относятся к дополнительным препаратам в лечении АГ. Обладают благоприятным метаболи -ческим профилем: снижают инсулинорезистент-ность, гипергликемию, нейтральны по отношению к липидному обмену. Их рекомендуется назначать в составе комбинированной терапии у пациентов с отсутствием контроля АД и ожирением. У данных пациентов возможно рассмотреть комбинированную терапию иАПФ или БРА, моксонидином и БКК или диуретиком.

Бета-блокаторы используют только при наличии других показаний, помимо лечения АГ.

11.3.3. Контроль липидов при СД

Целевые показатели ХС ЛНП в зависимости от категории ССР и клинических характеристик указаны в таблице 41. У больных с СД очень высокого риска, которые перенесли повторное сосудистое событие в течение 2 лет, целевые значения ХС ЛНП составляют <1 ммоль/л.

У пациентов с СД доказана эффективность гипо-липидемической терапии для первичной и вторичной профилактики ССЗ, а также снижения сердечно-сосудистой смертности. По данным метаанализа, снижение ХС ЛНП на 1 ммоль/л на фоне терапии статинами (в среднем 4,3 года) приводит к снижению общей смертности на 9% и сердечно-сосудистой смертности на 13% [537]. У больных с СД часто наблюдается сочетанное повышение уровней ХС и ТГ. Контроль липидов является одним из главных механизмов снижения ССР как при СД 2 типа, так и СД 1 типа.

При недостижении целевого уровня ХС ЛНП у пациентов с СД очень высокого риска на фоне приема максимально переносимых доз статинов рекомендуется комбинированная терапия, с включением эзе-тимиба, а при недостаточном эффекте — ингибитора PCSK9 (эволокумаба или алирокумаба). При доказанной непереносимости статинов рекомендуется применение ингибитора PCSK9.

У больных СД при сохраняющемся, несмотря на достижение целевого уровня ХС ЛНП на фоне терапии статинами, высоком уровне ТГ (>2,3 ммоль/л), следует рассмотреть назначение фибратов.

11.3.4. Антитромбоцитарная терапия при СД

Терапия ацетилсалициловой кислотой (АСК), как правило, не показана больным СД без АССЗ. Такая терапия может быть назначена у некоторых больных СД с множественными ФР и низким риском желудочно-кишечного кровотечения. АСК может быть рекомендована в дозе 75-150 мг в сут. для вторичной профилактики АССЗ. При этом у больных СД с поражением артерий нижних конечностей предпочтительней прием клопидогрела (вместо АСК).

У пациентов с СД, перенесших ранее ИМ/ОКС, и многососудистым поражением коронарных артерий без высокого риска кровотечений целесообразно рассмотреть возможность назначения второго анти-тромботического препарата — прасугрела или ти-кагрелора (в дозе 60 мг 2 раза/сут.) в течение 1 года.

У пациентов с СД и симптомным поражением артерий нижних конечностей без высокого риска кровотечений целесообразно назначение сочетания АСК (100 мг/сут.) и ривароксабана (2,5 мг 2 раза/сут.), доказавшего свою высокую эффективность по снижению риска ампутаций конечностей, МИ, ИМ и смерти [538].