14. Генетические факторы

Ключевые положения

• Отягощенный семейный анамнез по преждевременному (в возрасте до 55 лет у мужчин и до 65 лет у женщин) развитию ССЗ у родственников первой степени родства увеличивает риск CCt
• Некоторые генетические маркеры ассоциированы с повышенным риском развития ССЗ, но их использование в клинической практике в настоящее время не рекомендуется.
• Генетическая диагностика и консультирование рекомендуется при диагностике моногенных заболеваний с высоким риском развития ССЗ, таких как СГХС.

За последние десятилетия наблюдается активное внедрение генетических методов диагностики в клиническую практику. Наравне с оценкой отягощенного семейного анамнеза, во многих клинических рекомендациях акцентируется необходимость проведения генетического тестирования при подозрении на моногенные формы ИБС [638, 639]. В перспективе ожидается внедрение в клиническую практику оценки полигенного риска с использованием шкал генетического риска (ШГР) ИБС [640, 641]. Такой подход может иметь преимущество перед оценкой традиционных ФР. Распространенность традиционных ФР зависит от возраста, и в значительной части случаев эти ФР диагностируются лишь начиная с 4-5 декады жизни, а их выявление требует проведения диагностики несколько раз. Напротив, генетический риск, основанный на наличии определенных изменений в ДНК человека, может быть рассчитан при однократном анализе уже в детском или молодом возрасте, и этот риск не изменяется с возрастом. Генетический тест может быть выполнен в любой точке мира из образца крови или слюны пациента. Такой подход позволяет выявлять лиц с высоким генетическим риском и максимально рано начинать профилактические мероприятия с целью их большей эффективности [640, 641].

Оценка и сбор семейного анамнеза по развитию ССЗ рекомендуется у всех пациентов как часть общей оценки риска развития ССЗ. Данные семейного анамнеза могут менять тактику лечения у пациентов со значениями риска, рассчитанного по шкале SCORE, попадающих в пограничные значения между разными категориями риска. У лиц с отягощенным семейным анамнезом следует применять более интенсивные вмешательства [638].

Генетические диагностики моногенных форм ИБС. Выявлены гены, мутации которых вызывают моногенные формы ИБС (ST6GALNAC5, CYP27A1, MEF2A и LRP6) и моногенные заболевания с высоким риском развития ИБС, такие как СГХС (LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1), наследственный дефицит аполипопротеида С-II (APOCII) и ряд других моногенных дислипидемий. Рекомендуется проводить генетическую диагностику у пациентов с подозрением на эти заболевания. При подтверждении моногенной природы ИБС у пациента следует провести генетическое обследование у его родственников [639, 642].

Оценка значений полигенной ШГР. В последние годы получает все более широкое развитие оценка совокупной информации, содержащейся в группе различных генетических вариантов (каждый из которых связан с исследуемым фенотипом, но обладает очень маленьким эффектом) с последующим построением так называемых ШГР или шкал полигенного риска. Полигенный риск представляет собой суммарный эффект всех генетических вариантов, ассоциированных с развитием фенотипа, и может рассматриваться как количественная мера генетической предрасположенности к комплексным заболеваниям [643].

Проведение генетического тестирования при многофакторных заболеваниях на текущий момент не входит в клинические рекомендации, однако за последние годы разработан целый ряд ШГР, ассоциированных с ИБС и включающих нескольких миллионов генетических вариантов, которые имеют большой потенциал применения в клинической практике с целью проведения ранних и целенаправленных профилактических мероприятий [640, 641]. Значимость оценки полигенного риска ИБС подтверждают работы, продемонстрировавшие, что полигенный риск развития заболевания может быть сопоставим с риском у носителей мутаций мо-ногенных заболеваний. Так, в масштабном исследовании А. Khera и соавт. была разработана ШГР из 6630150 генетических вариантов. Установлено, что 8% населения имеет как минимум трехкратный генетический риск развития ИБС. Такая распространенность в 20 раз превышает частоту носительства редких моногенных мутаций с сопоставимым риском [644].

В другой работе [645], проведя полногеномное секвенирование и применив описанную выше ШГР из более чем 6 млн вариантов нуклеотидной последовательности, авторы сравнили лиц, перенесших ИМ в возрасте до 55 лет (>2 тыс. чел.), и группу контроля (>3700 чел.): риск развития раннего ИМ был одинаков у лиц с СГХС и тех, у кого значение ШГР находилось на уровне верхних 5 перцентилей в распределении значений ШГР.

При этом даже у лиц с одним и тем же уровнем ХС ЛНП риск ИБС различен в зависимости от причин его повышения. Показано, что наибольшее отношение риска ИБС (1,93) было у пациентов с наличием редких вариантов генов LDLR, APOB, PCSK9, связанных с развитием СГХС, промежуточный риск (ОР 1,29) имели лица со значением балла ШГР >95 перцентиля на основе 223 частых генетических вариантов (референсная группа — лица без явных генетических причин повышения ХС ЛНП) [646].

Результаты исследований указывают на большую эффективность коррекции традиционных ФР для уменьшения кумулятивного риска развития ИБС у пациентов с высоким генетическим риском по сравнению с низким генетическим риском. Так, в исследовании, включающем участников 4 исследований (55685 чел. из ARIC, WGHS, BioImage и Malmo Diet and Cancer Study (MDCS)), среди лиц с высоким генетическим риском здоровый образ жизни способствовал снижению относительного риска развития ИБС на 46% по сравнению с лицами с низким генетическим риском [647]. Проведение генетического теста на предрасположенность к ИБС также способно повысить приверженность к терапии статинами [648, 649]. Есть данные о том, что лица с высоким генетическим риском развития ИБС достоверно чаще принимают статины, чем лица с низким генетическим риском [649].