18. Антитромботическая терапия

Ключевые положения

• Антитромбоцитарная терапия не рекомендуется лицам без ССЗ с целью первичной профилактики из-за высокого риска кровотечений.
• Больным, перенесшим ИМ, ОКС и некардиоэмболические ишемические церебральные события, рекомендуется антитромбоцитарная терапия, в части случаев двойная или сочетающаяся с антикоагулянтом в низкой дозе.
• Пероральные антиагреганты используются для профилактики и лечения тромботических осложнений атеросклероза, а также во время и после ЧКВ для предотвращения тромбоза стентов.

С целью профилактики и лечения тромботических событий, в т.ч. после ЧКВ на различных артериях с установкой стентов и без, рекомендуются антитромбоцитарные препараты. К ним относятся: АСК в дозе 75-100 мг 1 раз/сут., клопидогрел — 75 мг 1 раз/сут., в сочетании с АСК прасугрел в дозе 10 мг 1 раз/сут. (у больных в возрасте >75 лет с МТ ниже 60 мг — 5 мг 1 раз/сут.) или тикагрелор в дозе 90 или 60 мг 2 раза/сут.

Одновременное применение двух антитромбо-цитарных препаратов, а также сочетание АСК с т.н. "сосудистой" дозой ривароксабана (2,5 мг 2 раза/сут.) может использоваться в дополнение к АСК для профилактики тромботических осложнений атеросклероза у больных с синусовым ритмом, не имеющих показаний к применению более высоких доз антикоагулянтов.

Оральные антикоагулянты: АВК и ПОАК рекомендуются для профилактики кардиоэмболического инсульта и тромбоэмболий у пациентов с ФП, а также для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии). Есть данные, указывающие, что АВК близки по эффективности к АСК в отношении профилактики тромботических событий у пациентов с коронарным атеросклерозом. Ниша для безальтернативного применения АВК в связи с появлением ПОАК сузилась до пациентов с искусственными клапанами сердца и митрального стеноза средней и тяжелой степени. Доза АВК подбирается индивидуально по величине международного нормализованного отношения (МНО), которое должно соответствовать целевому диапазону 2,0-3,0, а при необходимости сочетания АВК с антитромбо-цитарными препаратами 2,0-2,5. Показатель TTR (Time in Therapeutic Range), отражающий долю измерений МНО, соответствующих терапевтическому диапазону, должен быть не <70%. Эффективные дозы ПОАК (апиксабан, дабигатрана этексилат, ривароксабан), рекомендованные при разных патологиях, определены в рандомизированных контролируемых исследованиях. Их выбор зависит от функции почек, печени, сопутствующей терапии, а применение не требует специального лабораторного контроля.

Антитромботическая терапия у лиц без АССЗ (первичная профилактика)

Исследования, выполненные в начале века, и их метаанализ [760] продемонстрировали, что назначение АСК пациентам с низким ССР уменьшает риск ССЗ на 12%, но при этом повышает риск геморрагических осложнений как у мужчин, так и у женщин [1207]. Однако исследования, выполненные позднее [12081210], не обнаружили существенной пользы от приема АСК у лиц с низким ССР, выявив при этом отчетливое повышение риска кровотечений. Метаанализ, объединивший исследования с АСК последних лет [1211], не обнаружил влияния на частоту смерти от всех причин, но выявил снижение ОР развития ИМ на 18%, ИИ на 17%, а также увеличение относительного риска больших (ОР 1,5), внутричерепных (ОР 1,32) и желудочнокишечных кровотечений (ОР 1,52), без увеличения ОР фатальных кровотечений. Подобные данные были получены и в других исследованиях [1212, 1213].

Современные исследования, проведенные с АСК с целью первичной профилактики ССЗ, не позволяют рекомендовать ее применение в рутинной клинической практике. Тем не менее использование АСК можно рассмотреть у отдельных категорий пациентов с высоким риском ССО [1214, 1215], в частности, больных СД с высоким и очень высоким ССР без противопоказаний к АСК [1216]. У лиц в возрасте до 70 лет, имеющих очень высокий риск ССЗ, целесообразность широкого применения АСК окончательно не ясна и пока может рассматриваться в каждом случае индивидуально.

Антитромботическая терапия у лиц с установленными АССЗ (вторичная профилактика)

У пациентов с АССЗ назначение АСК ассоциируется с существенным уменьшением ССО (ИИ и ИМ) и снижением общей смертности на 10% [760]. Больным со стабильной ИБС при отсутствии противопоказаний рекомендуется монотерапия АСК [1208, 1217], а при непереносимости АСК — монотерапия клопидогрелом [1218]. Последняя может быть предпочтительнее у больных с ААНК, у перенесших ИИ или ТИА, а также при наличии атеросклеротического поражения нескольких сосудистых областей.

У некоторых категорий пациентов с высоким риском тромботических осложнений атеросклероза и низким риском кровотечений целесообразно использовать два антитромботических препарата. Наибольшие доказательства имеются для комбинации АСК с тикагрелором (60 мг х 2 раза/сут.) и АСК с ривароксабаном (2,5 мг х 2 раза/сут.). Преимущества комбинации АСК с тикагрелором показаны для больных, перенесших ИМ не более чем 1-2 года назад при наличии следующих ФР: возраст 65 лет и старше, СД, повторный ИМ, многососудистое поражение коронарных артерий, ХБП [1103]. У пациентов, перенесших ИМ, оптимальным представляется не прерывать ДАТТ через год, а лишь уменьшить дозу тика-грелора до 60 мг х 2 раза/сут. У пациентов с СД без ИМ и инсульта в анамнезе, переживших установку стента в коронарные артерии, обнаружены преимущества комбинации АСК и тикагрелора в дозе 60 мг х 2 раза/сут. перед монотерапией АСК [1219].

Комбинация АСК с ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза/сут. в сравнении с монотерапией АСК у пациентов со стабильной ИБС (в т.ч. перенесших ИМ) и ААНК показала свои явные преимущества: снижение риска МИ, ИМ и смерти от ССЗ (ОР 0,86) [106], выраженное снижение риска острой ишемии нижних конечностей и ампутации конечностей [538], а также снижение риска венозных тромбоэмболических осложнений [1220]. При этом отмечалось повышение вероятности кровотечений, в основном желудочнокишечных, не носивших фатальный характер [106].

ОКС и ЧКВ

У пациентов, перенесших ОКС, при отсутствии противопоказаний в виде высокого риска кровотечений, в течение 12 мес. рекомендуется ДАТТ в виде комбинации АСК с ингибитором P2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов [1096-1098]. Если в качестве последнего используется тикагрелор, то его доза должна составлять 90 мг х 2 раза/сут.

У пациентов, перенесших ИМ без ИИ/ТИА в анамнезе, у которых имеется высокий риск тромботических осложнений и низкий риск кровотечений, к ДАТТ, состоящей из АСК и клопидогрела, можно рассмотреть добавление ривароксабана в дозе 2,5 мг х 2 раза/сут. сроком на 12 мес. [1221, 1222].

При наличии у пациента, перенесшего ОКС, высокого риска кровотечений, длительность ДАТТ можно сократить до 1-3 мес. с переходом на терапию клопидогрелом или АСК [1223-1226]. У больных, перенесших ЧКВ, можно перейти на монотерапию тикагрелором (90 мг х 2 раза/сут.). Возможно заменить более сильные ингибиторы P2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов тикагрелор или прасугрел на клопидогрел (провести "деэскалацию") и продолжить комбинацию АСК и клопидогрела в течение 12 мес.

Плановые ЧКВ

Комбинация АСК и клопидогрела является оптимальной для больных, перенесших плановое ЧКВ, длительность ее приема составляет 6 мес., однако при высоком риске кровотечений длительность можно сократить до 3-х мес., а у пациентов с очень высоким риском вплоть до 1 мес. При сокращении длительности ДАТТ следует учитывать тип стента и другие факторы, определяющие риск тромбоза стента.

После установки стентов в сонные артерии и артерии нижних конечностей рекомендуемая длительность комбинации АСК и клопидогрела составляет от 1 до 3 мес. Сочетание АСК и ривароксабана в дозе 2,5 мг х 2 раза/сут. может быть альтернативой ДАТТ после установки стентов в артерии нижних конечностей, при этом есть данные о возможном добавлении к этой комбинации клопидогрела в дозе 75 мг/сут. в течение первого месяца после стентирования [1227].

Ишемический некардиоэмболический инсульт или ТИА у больных, не имеющих показаний к длительному применению высоких доз антикоагулянтов

У пациентов, переживших ишемический некардиоэмболический инсульт или ТИА, рекомендуется длительная терапия АСК или клопидогрелом или сочетанием АСК с медленно высвобождающимся дипиридамолом в дозе 200 мг х 2 раза/сут. В первые 3 нед. после небольшого некардиоэмолического инсульта или ТИА у пациентов, имеющих умеренный или высокий риск рецидива, следует рассмотреть назначение комбинации АСК с клопидогрелом или ти-кагрелором в дозе 60 мг х 2 раза/сут.

Вопросы безопасности терапии

У пациентов с повышенным (выше среднего) риском желудочно-кишечных кровотечений, находящихся на ДАТТ (АСК с ингибитором P2Y₁₂), назначение ингибиторов протонной помпы может быть целесообразно с целью повышения безопасности терапии [1228, 1229]. Однако ряд препаратов данного класса, которые специфически ингибируют CYP2C19 (омепразол или эзомепразол), могут снижать фармакоди-намическу клопидогрела. В связи с чем одновременное применение омепразола или эзомепразола с кло-пидогрелом не рекомендуется [665].

18.1. Профилактика кардиоэмболических осложнений у больных с пороками сердца или протезированными клапанами

Антикоагулянтная терапия у пациентов с ФП рассматривалась выше (Раздел 16.1).

Согласно последним Европейским рекомендациям по ведению пациентов с клапанными пороками сердца 2021г [1230], пациентам с митральным стенозом при синусовом ритме также необходима антикоагулянтная терапия при наличии перенесенных системных эмболий в анамнезе или обнаружении тромба в левом предсердии (класс I, уровень С). Назначение антикоагулянтов также следует рассмотреть в случае обнаружения при чреспищеводной ЭхоКГ выраженного спонтанного эхоконтрастирования в левом предсердии или его увеличения (диаметр в M-режиме >50 мм или объем левого предсердия >60 мл/м²) (класс Па, уровень С).

​Подходы к антитромботической терапии у пациентов с протезированными клапанами сердца или перенесенными реконструктивными операциями на клапанах представлены в таблице 63 [1230].

Примечание: ^а — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^с — ссылки, поддерживающие уровень доказательности. Сокращения: АВК — антагонисты витамина К, АСК — ацетилсалициловая кислота, АССЗ — атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, МНО — международное нормализованное отношение, НМГ — низкомолекулярные гепарины, НФГ — нефракционированированные гепарины, ОКС — острый коронарный синдром, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты, ФП — фибрилляция предсердий, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

Целевой уровень МНО определяется типом протеза (его тромбогенностью) и дополнительными ФР тромбоэмболических осложнений (протезирование митрального или трикуспидального клапанов, тромбоэмболии в анамнезе, ФП, любая степень митрального стеноза, ФВ ЛЖ <35%) (табл. 64).

Примечания: * — низкая тромбогенность протеза: протезы Carbomedics, Medtronic Hall, ATS, Medtronic Open-Pivot, St Jude Medical, Sorin Bicarbon; умеренная тромбогенность протеза: другие двустворчатые протезы с недостаточным количеством данных; высокая тромбогенность протеза: протезы Lillehei-Kaster, Omniscience, Starr-Edwards (шаровой), Bjork-Shiley и другие поворотно-дисковые протезы. Сокращения: МНО — международное нормализованное отношение, ФР — факторы риска.

Поскольку в периоды вынужденной временной отмены антикоагулянтов из-за необходимости инвазивной диагностики или хирургического лечения у пациентов с протезированными клапанами сердца резко возрастает риск тромботических/тромбоэмбо-лических осложнений, в настоящее время не рекомендуется прерывать антикоагуляцию для большинства малых хирургических вмешательств (включая удаление зубов и оперативное лечение катаракты). Это же относится к тем процедурам, при которых можно легко остановить кровотечение. Тем не менее обширные хирургические вмешательства требуют уровня МНО <1,5, но, как показано в таблице 65, на этот период необходимо временное назначение гепаринов. Фондапаринукс не должен рутинно использоваться с этой целью, но может применяться у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе.

Примечание: ^а — класс рекомендаций, ^b — уровень доказательности, ^с — ссылки, поддерживающие уровень доказательности. Сокращения: АВК — антагонисты витамина К, АСК — ацетилсалициловая кислота, ИМ — инфаркт миокарда, МТ — масса тела, НМГ — низкомолекулярные гепарины, ОКС — острый коронарный синдром, ОНЗ — онкологические заболевания, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты, ТГВ — тромбоз глубоких вен, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии, ФР — факторы риска, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

18.2. Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочных артерий

Профилактику тромбоза глубоких вен нижних конечностей следует проводить как минимум у следующих категорий остро заболевших нехирургических больных: госпитализированных с выраженной СН или тяжелым заболеванием легких с дыхательной недостаточностью, а также вынужденных соблюдать постельный режим и имеющих как минимум один из следующих ФР: ОНЗ, венозные тромбоэмболии в анамнезе, сепсис, острое неврологическое заболевание, воспалительные заболевания кишечника (класс I, уровень A). Дополнительное указание на целесообразность профилактики — возраст старше 40 лет. Помимо этого, для индивидуальной оценки риска и определения показаний к профилактике тромбоза глубоких вен нижних конечностей рекомендуется использовать Шкалу, представленную в таблице 66 (класс I, уровень В) [1262]. У нехирургических больных, не получающих более высоких доз антикоагулянтов по другим показаниям, для профилактики тромбоза глубоких вен следует использовать подкожное введение нефракционированно-го гепарина в дозе 5000 ЕД 2-3 раза/сут., одного из низкомолекулярных гепаринов (далтепарин в дозе 5000 МЕ 1 раз/сут., надропарин в дозе 3800 МЕ (0,4 мл) 1 раз/сут. у больных с МТ до 70 кг или 5700 МЕ (0,6 мл) при МТ >70 кг, эноксапарин в дозе 40 мг 1 раз/сут. или фондапаринукса натрия в дозе 2,5 мг 1 раза/сут. Рекомендуемая длительность профилактики — от 6 до 21 сут., вплоть до восстановления двигательной активности или выписки.

Сокращения: ЗТ — заместительная терапия, ИИ — ишемический инсульт, ИМ — инфаркт миокарда, ИМТ — индекс массы тела, КПК — комбинированный пероральный контрацептив.

После эпизода тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии легочных артерий длительность использования лечебной дозы антикоагулянтов должна составлять как минимум 3 мес. Клинические ситуации, в которых необходимо продление лечения антикоагулянтами, представлены в таблице 65.​​​​​​​​​​