Мы используем файлы cookie.
Продолжая использовать сайт, вы даете свое согласие на работу с этими файлами.

BRCA1

Подписчиков: 0, рейтинг: 0
BRCA1
BRCA1 en.png
Розташування гену BRCA1 на хромосомі 17
Ідентифікатори
Символ BRCA1
Інші символи breast cancer 1, early onset, BRCAI, BRCC1, BROVCA1, IRIS, PNCA4, PPP1R53, PSCP, RNF53, FANCS, breast cancer 1
Entrez 672
OMIM 113705
PDB 1JNX, 1N5O, 1OQA, 1T15, 1T29, 1T2U, 1T2V, 1Y98, 2ING, 3COJ, 3K0H, 3K0K, 3K15, 3K16, 3PXA, 3PXB, 3PXC, 3PXD, 3PXE, 4IFI, 4IGK, 4JLU, 4OFB, 4U4A, 4Y18, 4Y2G 1JM7, 1JNX, 1N5O, 1OQA, 1T15, 1T29, 1T2U, 1T2V, 1Y98, 2ING, 3COJ, 3K0H, 3K0K, 3K15, 3K16, 3PXA, 3PXB, 3PXC, 3PXD, 3PXE, 4IFI, 4IGK, 4JLU, 4OFB, 4U4A, 4Y18, 4Y2G
RefSeq NM_007294
UniProt P38398
Інша інформація
Локус Хр. 17 q12

BRCA1 та BRCA1 —  людський ген та відповідний протеїн.  Використовуються наступні позначення: BRCA1, косий шрифт для гену та BRCA1, прямий шрифт для проетеїну. Офіціна назва (breast cancer 1) підтримується HGNC. Гомологи, Brca1 та Brca1 відомі у інших ссавців.BRCA1 є людським геном-супрессором пухлин; ген та протеїн, що з нього експресуються відповідають за репарацію ДНК.

BRCA1 та BRCA2 експресуються в тканинах  молочних залоз та інших органів, де вони беруть участь в усуненні пошкоджень ДНК або в знищенні клітин в яких репарація ДНК неможлива. Ці білки відповідальні за відновлення пошкоджених хромосом із особливою роллю в ремонтуванні двуланцюгових розривів (DNA double-strand breaks). Якщо BRCA1 або BRCA2 пошкоджені мутаціями, блокується процес ремонтування ДНК, що підвищує ризик виникнення раку молочної залози.

Спосіб скринінгу пацієнтів на вірогідність розвитку раку молочної залози в майбутньому через мутації в BRCA1 та BRCA2 був запатентований компанією Myriad Genetics. Завдяки цій технології Myriad пройшла шлях від стартапу заснованого в 1994 році до великої компанії зі штатом в 1200 працівників та річним прибутком $500 млн в 2012 році. Виникало багато суперечок щодо високої вартості діагностики та неможливості проводити аналогічні тести в інших лабораторіях; це призвело до епохального судового процесу «Асоціація молекулярної патології проти Myriad Genetics» (Association for Molecular Pathology vs. Myriad Genetics).

BRCA1 разом з іншими супресорами пухлин, сесорами пошкодження ДНК та сигнальними протеїнами утворюють багатокомпонентний білковий комплекс відомий як BRCA1-асоційований комплекс спостереження за геномом (BRCA1-associated genome surveillance complex, BASC). Білок BRCA1 асоціюється з РНК-полімеразою ІІ, а також через С-кінцевий домен взаємодіє з гістон-деацетилазним комплексом. Таким чином, цей білок відіграє роль в транскрипції, репарації дволанцюгових розривів в ДНК,убіквітинилюванні та інших процессах.

text
Карта доменів BRCA1; показані домени цинковий палець — RING, сериновий домен (serine containing domain, SCD), а також BRCT. Чорні горизонтальні лінії показують ділянки через які BRCA1 взаємодіє з іншими білками (назви білків — над лініями). Червоні кола позначають місця фосфориляції.

Ензим BRCA1 людини містить чотири основних домени: цинковий палець Znf C3HC4, BRCA1 сериновий домен та два BRCT домени. 

Відомості про ген

Людський ген BRCA1 розташований на довгому плечі хромосоми 17, область 2 смуга 1, від пари основ 41,196,312 до пари основ 41,277,500 (білд геному GRCh37/hg19). Гомологи BRCA1 були ідентифіковані у більшості ссавців геноми яких були секвеновані.

Відкриття

Перші докази існування гену що кодує ДНК-репаруючий ензим що спричиняє виникнення раку молочної залози були знайдені в лабораторії Марі-Клер Кінг (Mary-Claire King) в Університеті Берклі в 1990 році. Після чотирьох років напружений пошуків силами багатьох лабораторій, цей ген був клонований в 1994 році науковцями з Університету Юти, Національного Інституту Наук про Здоров*я та Навколишнє Середовище (National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS) та Myriad Genetics.

Структура протеїну

Білок BRCA1 містить наступні домени:

  • «цинковий палець» типу C3HC4  (RING finger)
  • BRCA1 C-термінальний домен (BRCT)

Білок також містить сигнальні пептиди ядерної локалізації (nuclear localization signal) та ядерного експорту (nuclear export signal).

Домен «цинковий палець»

BRCA1 серин-кластерний домен (serine cluster domain, SCD) розташований в районі амінокислотних залишків 1280—1524. Частина домену розташована в екзонах 11–13, в яких спостерігається висока частота мутацій. Відомі сайти фосфориляції BRCA1 сконцентровані в SCD. Фосфориляція кіназами ATM/ATR відбувається як in vitro та in vivo. ATM/ATR кінази активуються при пошкодженні ДНК. Мутації залишків серину можуть вплинути на локалізацію BRCA1 біля сайтів пошкодження ДНК та на його ДНК-репаруючу роль.

Серин-кластерний домен

RING домен є важливим елементом убіквітин E3 лігази, яка каталізує убіквітилювання протеїну. Убіквітин є невеликим регуляторним протеїном що регулює компартменталізацію протеїнів в клітині. BRCA1 поліпептид, а саме Lys-48-пов'язаний поліубіквітин рівномірно розповсюджені в ядрі клітини у стані спокою. Але після початку реплікації ДНК ці білки кластерізуються утвоючи агрегати що також містять BRCA2 та BARD1. Вважається що BARD1 бере участь у розпізнаванні та зв'язуванні з протеїнами-мішенями для убіквітинилювання. Він приєднується до білків та мітить їх для знищення. Убіквітилювання відбувається через BRCA1-об'єднаний білок та порушується при хелації цинку. 

RING-мотив, домен типу «цинковий палець» зазвичай має довжину в 40–60 амінокислот та містить вісім консервативних метал-зв'язувальних амінокислотних залишків, два квартети цистеїнів або гістидинів, які координують два атоми цинку. Цей мотив містить короткий анти-паралельний бета-лист, два цинк-зв'язуючих сайти та центральну альфа-спіраль. RING-домен взаємодіє з асоційованими протеїнами, в тому числі з BARD1, який також має RING мотив, утворюючи гетеродимер. BRCA1 RING мотив з обох боків оточений альфа-спіралями утвореними амінокслотами номер 8–22 та 81–96 поліпептиду BRCA1. Він взаємодіє з гомологічною ділянкою BARD1 утвореною іншим RING оточеним двома альфа спіралями (амінокислотні залишки номер 36–48 та 101—116). Ці чотири спіралі об'єднуються утворючи гетеродимеризаційний інтерфейс та стабілізують BRCA1-BARD1 гетеродимер. Додаткова стабілізація досягається взаємодією між суміжними амінокислотними залишками в обрамлюючих ділянках та гідрофобними взаємодіями. BARD1/BRCA1 взаємодії порушуються канцерогенними мутаційними замінами амінокислот в BRCA1, що припускає що утворення стабільного комплексу між цими білками є важливим аспектом функціонування BRCA1 як супрессора пухлин.

Посилання


Новое сообщение