Комбінована малонова і метилмалонова ацидурія (англ. Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), яку також називають комбінованою малоновою та метилмалоновою ацидемією, є спадковим метаболічним захворюванням, що характеризується підвищеним рівнем малонової кислоти та метилмалонової кислоти. Деякі дослідники висунули гіпотезу, що CMAMMA може бути однією з найбільш поширених форм метилмалоновой ацидемії і, можливо, однією з найбільш поширених вроджених порушень метаболізму. Через те, що його рідко діагностують, захворювання найчастіше залишається непоміченим.
Симптоми і ознаки
Клінічні фенотипи CMAMMA дуже неоднорідні і варіюються від асимптомних, легких і до важких симптомів. Основна патофізіологія ще не вивчена. У літературі описані такі симптоми:
- метаболічний ацидоз
- кома
- гіпоглікемія
- судоми
- шлунково-кишкові захворювання
- затримка розвитку
- затримка мови
- відсутність набору ваги
- психічне захворювання
- проблеми з пам'яттю
- зниження когнітивних здібностей
- енцефалопатія
- кардіоміопатія
- дисморфічні особливості
Коли перші симптоми з'являються в дитинстві, вони, швидше за все проявляються як проміжні порушення метаболізму, тоді як у дорослих вони зазвичай є неврологічними симптомами.
Причини
За типом причинно - наслідкового зв'язку CMAMMA можна розділити на два окремих спадкових розлади: один являє собою дефіцит мітохондріального ферменту ацил-КоА-синтетази 3 члена сімейства, який кодований геном ACSF3 (OMIM#614265); інший розлад являє собою дефіцит декарбоксилази малоніл-КоА, який кодований геном MLYCD (OMIM#248360).
Діагноз
Через широкий спектр клінічних симптомів і в значній мірі через відсутність в програмах скринінгу новонароджених вважається, що CMAMMA є недооціненим захворюванням.
Програми скринінгу новонароджених
Оскільки CMAMMA, пов'язаний з геном ACSF3, не призводить до накопичення метилмалоніл-КоА, малоніл-КоА або пропіоніл-КоА, а також не спостерігається відхилень у профілі ацилкарнітину, то захворювання не виявляється стандартними програмами скринінгу новонароджених на основі аналізу крові.
Особливим випадком є провінція Квебек, де, на додаток до аналізу крові, також проводиться скринінг сечі на 21-й день після народження в рамках Квебекської програми скринінгу крові та сечі новонароджених. Це робить провінцію Квебек цікавою для досліджень CMAMMA, оскільки вона представляє єдину в світі когорту пацієнтів без селективного упередження.
Співвідношення малонової та метилмалонової кислот
Розрахувавши співвідношення малонова кислота / метилмалонова кислота в плазмі, CMAMMA можна чітко відрізнити від класичної метилмалонової ацидемії. Це вірно як для тих, хто реагує на вітамін В12, так і для тих, хто не реагує з метилмалоновою ацидемією. Використання значень рівня малонової кислоти і метилмалонової кислоти в сечі не підходить для розрахунку цього співвідношення.
У пацієнтів з CMAMMA через ген ACSF3 рівень метилмалонової кислоти перевищує рівень малонової кислоти. Зворотна ситуація проявляється для CMAMMA спричиненої дефіцитом декарбоксилази малоніл-КоА.
Генетичне тестування
CMAMMA можна діагностувати за допомогою аналізу генів ACSF3 і MLYCD. Розширений скринінг носіїв в ході лікування безпліддя також може виявити носіїв мутацій в гені ACSF3.
