Мы используем файлы cookie.
Продолжая использовать сайт, вы даете свое согласие на работу с этими файлами.

Муковісцидоз

Регулятор трансмембранної провідності при муковісцидозі

Другие языки:

Регулятор трансмембранної провідності при муковісцидозі

Подписчиков: 0, рейтинг: 0

Наявні структури

PDB

Пошук ортологів: PDBe RCSB

Список кодів PDB
1XMI, 1XMJ, 2BBO, 2BBS, 2BBT, 2LOB, 2PZE, 2PZF, 2PZG, 3GD7, 3ISW, 4WZ6, 5D2D, 5D3E, 5D3F

Ідентифікатори

Символи

CFTR, ABC35, ABCC7, CF, CFTR/MRP, MRP7, TNR-dJ760C5.1, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CF transmembrane conductance regulator

Зовнішні ІД

OMIM: 602421 HomoloGene: 55465 GeneCards: CFTR

шифр КФ

5.6.1.6

Пов'язані генетичні захворювання

муковісцидоз, congenital bilateral aplasia of the vas deferens

Реагує на сполуку

Апігенін, капсаїцин, Фелодипін, Геністейн, ivacaftor, Німодипін, Глібенкламід

Онтологія гена
Молекулярна функція	• nucleotide binding • PDZ domain binding • chloride transmembrane transporter activity • GO:0001948, GO:0016582 protein binding • chloride channel inhibitor activity • enzyme binding • hydrolase activity • ATP binding • chloride channel activity • ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity • chloride channel regulator activity • ATPase-coupled transmembrane transporter activity • intracellularly ATP-gated chloride channel activity • ATPase activity • bicarbonate transmembrane transporter activity • chaperone binding • Sec61 translocon complex binding • isomerase activity
Клітинна компонента	• цитоплазма • recycling endosome • ендосома • early endosome membrane • мембрана • клітинна мембрана • chloride channel complex • cell surface • lysosomal membrane • early endosome • Golgi-associated vesicle membrane • endoplasmic reticulum Sec complex • екзосома • гіалоплазма • endosome membrane • clathrin-coated vesicle membrane • integral component of membrane • apical plasma membrane • ендоплазматичний ретикулум • endoplasmic reticulum membrane • recycling endosome membrane • integral component of plasma membrane • клітинне ядро • GO:0009327 protein-containing complex
Біологічний процес	• positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity • intracellular pH elevation • membrane hyperpolarization • positive regulation of voltage-gated chloride channel activity • cholesterol transport • ion transport • vesicle docking involved in exocytosis • трансмембранний транспорт • sperm capacitation • positive regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus • cholesterol biosynthetic process • positive regulation of exocytosis • chloride transport • cellular response to cAMP • protein deubiquitination • membrane organization • chloride transmembrane transport • transepithelial water transport • multicellular organismal water homeostasis • cellular response to forskolin • bicarbonate transport • GO:0015915 транспорт • response to endoplasmic reticulum stress
Джерела:Amigo / QuickGO

Ортологи

Види

Людина

Миша

Entrez


1080


24255

Ensembl


ENSG00000001626


ENSRNOG00000055103

UniProt


P13569


P34158

RefSeq (мРНК)


NM_000492


NM_031506

RefSeq (білок)


NP_000483


NP_113694

Локус (UCSC)

Хр. 7: 117.29 – 117.72 Mb

н/д

PubMed search

Вікідані

Див./Ред. для людей

Див./Ред. для мишей

ABCC7, також регулятор трансмембранної проникності за муковісцидозу (англ. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CRTR) — білок, який кодується геном CFTR, розташованим у людей на довгому плечі 7-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 1 480 амінокислот, а молекулярна маса — 168 142. Належить до підродини С АТФ-зв'язувальних касетних транспортерів. Він експресується в апікальних мембранах клітин легень, кишківнику, жовчних проток. Білок CFTR є унікальним членом родини ABC-транспортерів, оскільки він є цАМФ-регульованим хлорним каналом, який відкривається при цАМФ-залежному фосфорилюванні його молекули за участю протеїнкінази А і здійснює не первинно-активний транспорт (як більшість інших представників АВС-транспортерів), а полегшену дифузію іонів хлору.

Цей білок за функціями належить до гідролаз, хлорних каналів, ліпопротеїнів.

Білок має сайт для зв'язування з АТФ, нуклеотидами, хлоридом. Локалізований у клітинній мембрані, мембрані ядра, ендоплазматичному ретикулумі, ендосомах.

Послідовність амінокислот

10	20	30	40	50
MQRSPLEKAS	VVSKLFFSWT	RPILRKGYRQ	RLELSDIYQI	PSVDSADNLS
EKLEREWDRE	LASKKNPKLI	NALRRCFFWR	FMFYGIFLYL	GEVTKAVQPL
LLGRIIASYD	PDNKEERSIA	IYLGIGLCLL	FIVRTLLLHP	AIFGLHHIGM
QMRIAMFSLI	YKKTLKLSSR	VLDKISIGQL	VSLLSNNLNK	FDEGLALAHF
VWIAPLQVAL	LMGLIWELLQ	ASAFCGLGFL	IVLALFQAGL	GRMMMKYRDQ
RAGKISERLV	ITSEMIENIQ	SVKAYCWEEA	MEKMIENLRQ	TELKLTRKAA
YVRYFNSSAF	FFSGFFVVFL	SVLPYALIKG	IILRKIFTTI	SFCIVLRMAV
TRQFPWAVQT	WYDSLGAINK	IQDFLQKQEY	KTLEYNLTTT	EVVMENVTAF
WEEGFGELFE	KAKQNNNNRK	TSNGDDSLFF	SNFSLLGTPV	LKDINFKIER
GQLLAVAGST	GAGKTSLLMV	IMGELEPSEG	KIKHSGRISF	CSQFSWIMPG
TIKENIIFGV	SYDEYRYRSV	IKACQLEEDI	SKFAEKDNIV	LGEGGITLSG
GQRARISLAR	AVYKDADLYL	LDSPFGYLDV	LTEKEIFESC	VCKLMANKTR
ILVTSKMEHL	KKADKILILH	EGSSYFYGTF	SELQNLQPDF	SSKLMGCDSF
DQFSAERRNS	ILTETLHRFS	LEGDAPVSWT	ETKKQSFKQT	GEFGEKRKNS
ILNPINSIRK	FSIVQKTPLQ	MNGIEEDSDE	PLERRLSLVP	DSEQGEAILP
RISVISTGPT	LQARRRQSVL	NLMTHSVNQG	QNIHRKTTAS	TRKVSLAPQA
NLTELDIYSR	RLSQETGLEI	SEEINEEDLK	ECFFDDMESI	PAVTTWNTYL
RYITVHKSLI	FVLIWCLVIF	LAEVAASLVV	LWLLGNTPLQ	DKGNSTHSRN
NSYAVIITST	SSYYVFYIYV	GVADTLLAMG	FFRGLPLVHT	LITVSKILHH
KMLHSVLQAP	MSTLNTLKAG	GILNRFSKDI	AILDDLLPLT	IFDFIQLLLI
VIGAIAVVAV	LQPYIFVATV	PVIVAFIMLR	AYFLQTSQQL	KQLESEGRSP
IFTHLVTSLK	GLWTLRAFGR	QPYFETLFHK	ALNLHTANWF	LYLSTLRWFQ
MRIEMIFVIF	FIAVTFISIL	TTGEGEGRVG	IILTLAMNIM	STLQWAVNSS
IDVDSLMRSV	SRVFKFIDMP	TEGKPTKSTK	PYKNGQLSKV	MIIENSHVKK
DDIWPSGGQM	TVKDLTAKYT	EGGNAILENI	SFSISPGQRV	GLLGRTGSGK
STLLSAFLRL	LNTEGEIQID	GVSWDSITLQ	QWRKAFGVIP	QKVFIFSGTF
RKNLDPYEQW	SDQEIWKVAD	EVGLRSVIEQ	FPGKLDFVLV	DGGCVLSHGH
KQLMCLARSV	LSKAKILLLD	EPSAHLDPVT	YQIIRRTLKQ	AFADCTVILC
EHRIEAMLEC	QQFLVIEENK	VRQYDSIQKL	LNERSLFRQA	ISPSDRVKLF
PHRNSSKCKS	KPQIAALKEE	TEEEVQDTRL

A: Аланін

C: Цистеїн

D: Аспарагінова кислота

E: Глутамінова кислота

F: Фенілаланін

G: Гліцин

H: Гістидин

I: Ізолейцин

K: Лізин

L: Лейцин

M: Метіонін

N: Аспарагін

P: Пролін

Q: Глутамін

R: Аргінін

S: Серин

T: Треонін

V: Валін

W: Триптофан

Y: Тирозин

Механізми функціонування

Механізми функціонування CFTR детально вивчені на прикладі трансмембранного перенесення іонів хлору через апікальну мембрану холангіоцитів — клітин, що вистилають жовчні протоки. Рушійною силою для відкриття CFTR-каналу стає взаємодія молекул секретину (його можна вважати агоністом CFTR) зі своїми рецепторами на базолатеральній мембрані холангіоцитів. Ці рецептори є метаботропними, тобто функціонально зв'язаними із G-білками, через які вони і передають сигнал на фермент аденілатциклазу, що каталізує реакцію синтезу цАМФ. цАМФ із залученням протеїнкінази А фосфорилює й активує CFTR, Cl⁻-канал якого повертає іони хлору із холангіоцитів, куди вони надійшли внаслідок функціонування Cl⁻/НСО₃−-обмінника, у простір жовчної протоки.

АВСС7 у патології

За спадкової втрати функцій цього транспортеру внаслідок мутації відповідного гена (делеція трьох пар основ) розвивається муковісцидоз — вроджений розлад, що характеризується аномаліями у функціонуванні екзокринних залоз.

Розвиток муковісцидозу супроводжується продукцією організмом надмірно в'язкого і густого слизу на поверхнях епітелію. Це перш за все знижує здатність війчастого епітелію очищуватися від мокроти і веде до хронічної ендобронхіальної бактеріальної колонізації. Наслідками таких станів є надпродукція мокроти, важке дихання, задишка, обмеженість перенесення фізичних навантажень і врешті-решт загибель. У 85 % пацієнтів виявляють панкреатичну недостатність, яка спричиняє погану абсорбцію жирів і розлади у травленні. Як супроводжувальні стани можуть виникати цукровий діабет, кишкова непрохідність, артрити, безпліддя.

За муковісцидозу загибель клітин епітелію легень здійснюється внаслідок втрати іонного балансу, що спричиняє зниження функцій клітин зі слизовою обструкцією, порушенням обміну газів і зумовлює летальність у молодому віці.

Цей генетичний дефект виявляють приблизно у 30 000 дітей і дорослих у США; серед мешканців Кавказу муковісцидоз є одним із найбільш летальних спадкових захворювань (1/1000 новонароджених у порівнянні з 1/2500 в інших місцевостях). На 1997 р. середня тривалість життя чоловіків із цією патологією складала 32,7 років, жінок — 28,9 років. 1 із 31 американців (1 із 28 мешканців Кавказу) — а в цілому понад 10 млн людей у світі — є безсимптомними гетерозиготними носіями дефектного гена.

Див. також

Хромосома 7

Література

Ostedgaard L.S., Baldursson O., Vermeer D.W., Welsh M.J., Robertson A.D. (2000). A functional R domain from cystic fibrosis transmembrane conductance regulator is predominantly unstructured in solution.. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97: 5657 — 5662. PubMed DOI:10.1073/pnas.100588797
Hallows K.R., Kobinger G.P., Wilson J.M., Witters L.A., Foskett J.K. (2003). Physiological modulation of CFTR activity by AMP-activated protein kinase in polarized T84 cells.. Am. J. Physiol. 284: C1297 — C1308. PubMed DOI:10.1152/ajpcell.00227.2002
Aznarez I., Chan E.M., Zielenski J., Blencowe B.J., Tsui L.-C. (2003). Characterization of disease-associated mutations affecting an exonic splicing enhancer and two cryptic splice sites in exon 13 of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene.. Hum. Mol. Genet. 12: 2031 — 2040. PubMed DOI:10.1093/hmg/ddg215
Kidd J.F., Ramjeesingh M., Stratford F., Huan L.J., Bear C.E. (2004). A heteromeric complex of the two nucleotide binding domains of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) mediates ATPase activity.. J. Biol. Chem. 279: 41664 — 41669. PubMed DOI:10.1074/jbc.M407666200
Lu C., Jiang C., Pribanic S., Rotin D. (2007). CFTR stabilizes ENaC at the plasma membrane.. J. Cyst. Fibros. 6: 419 — 422. PubMed DOI:10.1016/j.jcf.2007.03.001
Bomberger J.M., Barnaby R.L., Stanton B.A. (2009). The deubiquitinating enzyme USP10 regulates the post-endocytic sorting of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in airway epithelial cells.. J. Biol. Chem. 284: 18778 — 18789. PubMed DOI:10.1074/jbc.M109.001685

Іонні канали

Ca²⁺: Кальцієві канали

Ліганд-залежні	Інозитолтрифосфатні 1 2 3 ріанодинові 1 2 3

Потенціалкеровані	L-тип/Ca_vα 1.1 1.2 1.3 1.4 N-тип/Ca_vα2.2 P-тип/Ca_vα 1 Q-тип/Ca_vα2.1 R-тип/Ca_vα2.3 1 T-тип/Ca_vα 3.1 3.2 3.3 α₂δ-субодиниці 1 2 β-компоненти β1 β2 β3 β4 γ-компоненти γ1 γ2 γ3 γ4 CATSPER 1 2 3 4 TPC 1 2

Na⁺: Натрієві канали

постійно відчинені	Епітеліальні α β γ δ

Протончутливі	Кислота 1 2 3 4

Потенціалкеровані	Na_vα 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 7A Na_vβ 1 2 3 4

K⁺: Калієві канали

Кальцій-активовані	BK α1 β1 β2 β3 β4 SK SK1 SK2 SK3 IK channel IK1 K_Ca 1.1 2.1 2.2 2.3 3.1 4.1 4.2 5.1

Вхідного випрямлення	K_АТФ K_ir 1.1 2.1 2.2 2.3 2.4 2.6 GIRK/K_ir 3.1 3.2 3.3 3.4 K_ir 4.1 4.2 5.1 6.1 6.2 7.1

Двопородоменні	K2P 1 2 3 4 5 6 7 9 10 12 13 15 16 17 18

Потенціалкеровані	K_vα1-6 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 2.1 2.2 3.1 3.2 3.3 3.4 4.1 4.2 4.3 5.1 6.1 6.2 6.3 6.4 K_vα7-12 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 8.1 8.2 9.1 9.2 9.3 10.1 10.2 11.1 11.2 11.3 12.1 12.2 12.3 K_vβ 1 2 3 KCNIP 1 2 3 4 minK/ISK minK/ISK-подібний MiRP 1 2 3

Різні

Cl⁻: Хлорні канали	Кальцій-активовані Аноктамін ANO1 Бестрофін 1 2 CLCA 1 2 3 4 CFTR CLCN 1 2 3 4 5 6 7 KA KB CLIC 1 2 3 4 5 6 L1 CLNS 1A 1B

H⁺: Протонні канали	HVCN1

M⁺: CNG-канали	α 1 2 3 4 β 1 2 3 HCN FC 1 2 3 4

M⁺: TRP-канали	TRPA 1 TRPC 1 2 3 4 4AP 5 6 7 TRPM 1 2 3 4 5 6 7 8 TRPML 1 2 3 TRPN TRPP 1 2 TRPV 1 2 3 4 5 6

H₂O (+ розчини): Порини	Аквапорини 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 VDAC 1 2 3

Цитоплазма: Щілинні контакти	Коннексин A GJA1 GJA3 GJA4 GJA5 GJA8 GJA9 GJA10 B GJB1 GJB2 GJB3 GJB4 GJB5 GJB6 GJB7 C GJC1 GJC2 GJC3 D GJD2 GJD3 GJD4 Іннексин

За механізмом залежності

Ion channel class	Лігандкеровані Світлокеровані Потенціалкеровані Механічно-активовані