Бродифакум

Бродифакум
Назва за IUPAC	3-[3-[4-(4-Бромофеніл)феніл]-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл]-2-гідроксихромен-4-он
Інші назви	Бромфенакум
Ідентифікатори
Номер CAS	56073-10-0
PubChem	41736
Номер EINECS	259-980-5
KEGG	C18694
ChEBI	81892
RTECS	GN4934750
SMILES	Brc1ccc(cc1)c2ccc(cc2)C4Cc3ccccc3C(C4)C\5=C(/O)c6ccccc6OC/5=O
InChI	1/C31H23BrO3/c32-24-15-13-20(14-16-24)19-9-11-21(12-10-19)23-17-22-5-1-2-6-25(22)27(18-23)29-30(33)26-7-3-4-8-28(26)35-31(29)34/h1-16,23,27,33H,17-18H2
Властивості
Молекулярна формула	C31H23BrO3
Молярна маса	523,42 г/моль
Тпл	228 to 230
Розчинність (вода)	нерозчинний
Фармакологія
Біодоступність	100%
Метаболізм	повільний, неповний, через печінку
Період напіввиведення	20—130 днів
Виділення	кал; дуже повільно
Шляхи введення	орально; дермально; вдихання пилу (отруєння)
Небезпеки
ЛД50	270 мкг/кг (щурі, орально)
Якщо не зазначено інше, дані наведено для речовин у стандартному стані (за 25 °C, 100 кПа)
Інструкція з використання шаблону
Примітки картки

Бродифакум (англ. brodifacoum) — високолетальна отрута, антикоагулянт із групи кумаринів, антагоніст вітаміну К. Починаючи з 2010-х років став одним із найбільш широко використовуваних у світі пестицидів. Зазвичай використовується як родентицид, але також застосовується для боротьби з більшими шкідниками, такими як посум.

Бродифакум має особливо тривалий період напіввиведення в організмі, який сягає до дев'яти місяців, що вимагає тривалого лікування антидотовим вітаміном К при отруєннях як людей, так і домашніх тварин. Має один із найвищих ризиків вторинного отруєння як для ссавців, так і для птахів. Значний досвід отруєнь людини бродифакумом був накопичений у багатьох випадках, коли його застосовували при спробах самогубств, що вимагало тривалих періодів лікування вітаміном К. У березні 2018 року в п'яти штатах США повідомлялося про випадки важкої коагулопатії та кровотеч, пов'язаних із вживанням синтетичних канабіноїдів, забруднених бродифакумом.

Хімічний синтез

Бродифакум є похідним 4-гідрокси-кумаринової групи. Сполука 1 є вихідним ефіром, необхідним для синтезу бродифакуму. Для отримання цієї вихідної сполуки проводиться проста конденсація Віттіга етилхлорацетату з 4-бромбіфенілкарбоксальдегідом. Сполука 1 перетворюється на 2 шляхом послідовного гідролізу, галогенування з утворенням кислотного хлориду, а потім реагує з необхідним аніоном літію. Це робиться за допомогою КОН і EtOH для гідролізу, а потім додавання SOCl₂ для хлорування з утворенням кислотного хлориду, який реагує з додаванням аніону літію. Потім сполука 2 трансформується за допомогою хімії органоміді, тиким чином утворюючи сполуку 3 з хорошою стереоселективністю близько 98 %. Як правило, циклізацію типу Фріделя-Крафтса потім застосовували для отримання двокільцевої системної частини сполуки 4, але це призводило до низького виходу. Натомість трифторметансульфонова кислота в сухому бензолі каталізує циклізацію з хорошим виходом. Потім кетон відновлюють борогідридом натрію, отримуючи бензиловий спирт. Конденсація з 4-гідроксикумарином в HCl дає сполуку 5, бродифакум.

Стереоспецифічне утворення бродифакуму з використанням асиметричної мідноорганічної сполуки.

Токсикологія

Бродіфакум — 4-гідроксикумариновий антикоагулянт, який має механізм дії, подібний до своїх історичних попередників дикумаролу та варфарину. Однак, завдяки дуже високій потенції та тривалій дії (період напіввиведення 20-130 днів), він характеризується як антикоагулянт «другого покоління» або «суперварфарин».

Бродифакум пригнічує фермент епоксидредуктазу, який необхідний для відновлення вітаміну K з його епоксиду, тому бродифакум постійно знижує рівень активного вітаміну K у крові. Вітамін К необхідний для синтезу важливих речовин, включаючи протромбін, який бере участь у згортанні крові. Це порушення стає все більш серйозним, поки кров фактично не втрачає здатність згортатися.

Приманка, що містить бродифакум у Фінляндії

Крім того, бродифакум (як і інші антикоагулянти в токсичних дозах) підвищує проникність капілярів крові; плазма крові і сама кров починають витікати з найдрібніших судин. Отруєна тварина страждає поступово, внутрішня кровотеча погіршується, що призводить до шоку, знепритомлення і, зрештою, смерті. 

Повідомлення про закладку приманок із бродифакуму в Новій Зеландії

Бродифакум високо смертельний для ссавців та птахів та надзвичайно смертельний для риб. Це кумулятивна отрута завдяки своїй високій ліпофільності та надзвичайно повільному виведенню. 

Нижче наведені гострі LD50 для різних тварин:

Торгові марки

Бродифакум продається під багатьма торговими назвами, включаючи Arakus (Advansia), Biosnap, d-CON, Finale, Fologorat, Havoc, Jaguar, Klerat, Matikus, Mouser, Pestoff, Rakan, Ratak +, Rataquill Colombia, Ratshot Red, Rattex, Rodend, Родентор, Рацак, Талон, Волак, Вертокс і Волід.

Отруєння людини

Лікування

Основним антидотом при отруєнні бродифакумом є негайне введення вітаміну К₁. Це ефективна протиотрута, за умови, що отруєння буде виявлено до надмірної кровотечі. Оскільки високі дози бродифакуму можуть впливати на організм протягом багатьох місяців, антидот необхідно вводити регулярно протягом тривалого періоду (кілька місяців, з урахуванням періоду напіввиведення речовини) з частим контролем протромбінового часу .

Якщо невсмоктана отрута все ще знаходиться в травній системі, може знадобитися промивання шлунка з подальшим введенням активованого вугілля.

Подальші методи лікування, які можна розглянути, включають інфузію крові або плазми для протидії гіповолемічному шоку, а у важких випадках — інфузію концентрату протромбінового комплексу.