НАДН-дегідрогеназний комплекс

НАДН-убіхінон-оксидоредуктаза

Сірим кольором показана внутрішня мембрана мітохондрії. Згори — мітохондріальний матрикс, знизу — міжмембранний простір.
Ідентифікатори
Код КФ	1.6.5.3
Бази ферментів
IntEnz	IntEnz view
BRENDA	BRENDA entry
ExPASy	NiceZyme view
MetaCyc	metabolic pathway
KEGG	KEGG entry
PRIAM	profile
PDB structures	RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology	AmiGO • EGO
Пошук
PMC	статті
PubMed	статті
NCBI	NCBI proteins

НАДН-дегідрогеназний комплекс, відомий також як комплекс I чи НАДН-убіхінон-оксидоредуктаза — перший багатобілковий комплекс дихального ланцюга мітохондрій. Багато копій комплексу містяться в мембранах прокаріотичних організмів, здатних до кисневого дихання та внутрішніх мембранах мітохондрій еукаріотичних клітин. Коли йдеться про комплекс як про біохімічну структуру людини, комплекс I часто називають НАДН-дегідрогеназою.

Цей комплекс відіграє центральну роль у процесах клітинного дихання та окисного фосфорилювання, адже майже 40 % протонного градієнту для синтезу АТФ утворюється саме цим комплексом. Комплекс I окиснює НАДН і відновлює одну молекулу убіхінону, яка вивільнюється в мембрану. На кожну окиснену молекулу НАДН комплекс переносить через мембрану чотири протони.

Комплекс I виділили з низки об'єктів: мітохондрій серця бика, цукрового буряка (Beta vulgaris), картоплі (Solanum tuberosum), бобів (Vicia faba), різушки Таля (Arabidopsis thaliana) та рису (Oryza sativa), а також із мітохондрій гриба нейроспори (Neurospora crassa) та мембран кишкової палички (Escherichia coli).

Структурна організація

Поверхня комплексу I, демонстрація форми «старого черевика»

У прокаріотів комплекс I складається з 14 основних субодиниць, що утворюють ядро комплексу, без якого він не в змозі функціонувати. Сім субодиниць є надзвичайно гідрофобними та локалізуються в мембрані, а сім відносно гідрофільних перебувають поза мембраною. В еукаріотів унаслідок еволюції комплекс покрився «шубою» з близько 30 допоміжних субодиниць, їх кількість може змінюватись залежно від об'єкту. Так, у ссавців цей фермент складається з 44 субодиниць, а в гриба Yarrowia lipolytica — з 48. Унаслідок цієї «надбудови» молекулярна маса комплексу I збільшилась майже удвічі: з ~550 кДа в бактерій до ~1 МДа в мітохондріях.

Електронна мікроскопія довела, що комплекс I (як із бактерій, так і з мітохондрій) має характерну L-подібну форму. Через цю форму, а також через ніби пом'яту молекулярну поверхню, комплекс I одержав від вчених назву «старий черевик». Гідрофобна «підошва» представлена білками, вмонтованими в мембрану, а гідрофільна частина — «кісточка» — обернена до матриксу.

Чотири субодиниці убіхінон-зв'язувального модуля разом із субодиницями мембранної частини ферменту утворюють сайт зв'язування убіхінону, де він взаємодіє із залізосірковим кластером N2, приймає два електрони та відновлюється до убіхінолу. Кластер N2, останній у ряді кластерів, по яких електрони від НАДН переходять до убіхінону, припіднесений над мембраною на ~15 Å. Сама порожнина, в якій зв'язується убіхінон, є завдовжки 30 Å і може вмістити всю молекулу разом із довгим гідрофобним хвостом із семи ізопренових одиниць. Порожнина має вузький вхід, тож довгий гідрофобний ланцюг повинен набути певної конформації, яка збережеться протягом усієї ферментативної реакції. Наявність такого довгого та вузького сайту зв'язування є характерною рисою комплексу I. Усередині порожнини убіхінон взаємодіє з консервативними залишками тирозину та гістидину.

У грибів, тварин і судинних рослин принаймні 7 із 44 субодиниць, які утворюють мембранний домен, кодуються мітохондріальним геномом. У ссавців цих субодиниць є рівно сім. У рослин ДНК мітохондрій кодує дев'ять субодиниць: окрім семи субодиниць, які входять до складу гідрофобної частини комплексу, в ній закодовані дві субодиниці, гомологічні субодиницям 49 кДа та 30 кДа у ссавців, а решта компонентів перебувають під контролем ядерних генів. Однак ці дані, отриманні при дослідженні пластомів картоплі та різушки Таля, можуть виявитись недостовірними для інших видів рослин, а кількість закодованих у мітохондріях субодиниць може змінюватись від виду до виду. Так, у печіночника Marchantia polymorpha субодиниця NAD7, гомологічна поліпептиду 49 кДа, кодується ядерним геномом і транспортується в мітохондрії, а відповідний ген мітохондріальної ДНК перетворився в псевдоген і є нефункціональним.

Дослідження виявили, що за своїми властивостями комплекс I суттєво не відрізняється в об'єктів тваринного та рослинного походження. Однак у рослин наявні деякі специфічні субодиниці, які в деяких випадках надають комплексу функціональних особливостей. Аналіз комплексу I в Arabidopsis показує, що понад 30 % субодиниць є специфічними для рослин. Наприклад, частиною мембранного модуля рослинного комплексу I є так званий γ-карбоангідразний структурний модуль і L-галактоно-1,4-лактондегідрогеназа, яка водночас являє собою останній фермент мітохондріального шляху біосинтезу аскорбінової кислоти.

Таблиця основних (корових) субодиниць

Таблиця допоміжних субодиниць

Усі мітохондріальні комплекси I мають багато допоміжних субодиниць, які не є необхідними для каталітичної активності та відрізняються в різних видів. Очевидно, що вони піддаються певному функціональному навантаженню, оскільки їхні мутації призводять до спадкових захворювань. Для деяких субодиниць виявлено наявність певних функцій, так B16.6 (GRIM-19) бере участь в апоптозі, а субодиниця 39 кДа (NDUFA9) — у регуляції активності комплексу. Щодо інших субодиниць, то сьогодні активно обговорюється їх можлива роль у регуляції, збірці, стабілізації та захисті від активних форм кисню. Варто зазначити, що допоміжні субодиниці значно збільшують енергетичні витрати клітини на синтез, складання та деградацію комплексу. Такі затрати, тим не менш, можуть окупитись у випадку ядерної клітини, в якій процес синтезу білка добре контролюється. З іншого боку, якщо допоміжні субодиниці є необхідними для стабілізації комплексу I, залишається незрозумілим, яким чином бактеріальні комплекси, які складаються з мінімально потрібної кількості поліпептидів, успішно функціонують без них. На сьогодні вчені не дають чіткої відповіді на ці запитання.

Деякі допоміжні субодиниці фосфорилюються різними кіназами, що ніколи не відбувається з субодиницями кор-ферменту. Побутують здогадки, що таким чином відбувається регуляція роботи комплексу. У вигляді однієї з субодиниць присутній у комплексі ацил-переносний білок (NDUFAB1) із фосфорильованої пантотенової кислоти як простетичної групи. Припускають, що він бере участь у синтезі ліпоєвої кислоти, репарації пошкоджених ліпідів мембрани або ж модифікує інші білки залишками міристинової кислоти. Варто зазначити, що функціонування цього білка не залежить від прямого фізичного контакту з комплексом I і значна його частина присутня у вільному вигляді серед мітохондріального матриксу.

Кофактори

Електрон-транспортний ланцюг комплексу I. Сірі стрілочки  — малоймовірний шлях перенесення або шлях, що нині не існує

Усі простетичні групи НАДН-дегідрогеназного комплексу (один флавінмононуклеотид і від 8 до 9 залізосіркових кластерів) містяться в периферичному водорозчинному домені. У ссавців, як і у всіх хребетних, їх є вісім. Сім кластерів утворюють електрон-транспортний ланцюг завдовжки ~96 Å від ФМН до місця зв'язування убіхінону. Відштовхуючись від сучасних даних, вважається, що перенесення електрона відбувається по такому шляху: НАДН → ФМН → N3 → N1b → N4 → N5 → N6a → N6b → N2 → Q. Спочатку відбувається передання двох електронів на флавін, а відтак вони один за одним передаються через ланцюжок кластерів до сайту зв'язування хінону та відновлюють його до стану Q⁻². Кластер N1a міститься недалеко від флавінового кофактора та не певній відстані від магістрального ланцюга перенесення електронів. Цей кластер є висококонсервативним у різних видів; вважають, що він контролює швидкість транспорту електрона серед комплексу, перекидуючись електроном із ФМН. Існує модель, відповідно до якої один із електронів із флавіну йде магістральним шляхом на хінон, а інший запасається в кластері N1a, а відтак повертається в основний ланцюг через флавосеміхінон. Можливо, такий механізм дає можливість сповільнити утворення активних форм кисню на відновленому флавіні. Тим більше, це сприяє стабілізації (до мілісекунди) стану, за якого кластер N2 відновлений, але немає другого електрона, щоб завершити відновлення убіхінону. Такий стан може бути необіхідним для конформаційних змін, спряжених із транспортом протонів.

Частина кластерів із ланцюга (N3, N4 и N6a) мають високий окисно-відновний потенціал (редокс-потенціал) на рівні —0,25 В, у той час як три інших (N1b, N5 і N6b) мають нижчі потенціали. Унаслідок цього редокс-потенціал на шляху електрона міняється за типом американських гірок. Така крива зміни енергетичного стану є характерною для багатьох окисно-відновних ферментів: вона дає змогу оптимізувати швидкість транспорту електрона та домогтися ефективного перенесення енергії.

Кластер N5 має дуже низький потенціал, тому лімітує швидкість загального потоку електронів по всьому ланцюгу. Замість звичайних для залізосіркових центрів лігандів (чотирьох залишків цистеїну), він є скоординований трьома залишками цистеїну та одним залишком гістидину, а також оточений зарядженими полярними залишками, хоч і розташований у глибині ферменту.

Незвичайні ліганди має і термінальний кластер ланцюга — N2. Його редокс-потенціал є найвищим серед усіх кластерів (від —0,1 до —0,15 В). Він зв'язаний із чотирма послідовно розміщеними в поліпептидному ланцюгу залишками цистеїну, що створює напружену конформацію. Через це при його відновленні відбуваються конформаційні зміни сусідніх ланцюгів, можливо, пов'язані з транспортом протона.

Кластер N7 присутній лише в комплексі I деяких бактерій. Він є значно віддалений від решти кластерів і тому не може обмінюватись із ними електронами, тож скоріш за все є реліктом. У деяких бактеріальних комплексах, споріднених із комплексом I, між N7 і рештою кластерів виявили чотири консервативних залишки цистеїну, а в комплексі I бактерії Aquifex aeolicus виявили додатковий Fe₄S₄ кластер, що з'єднує N7 із рештою кластерів. Із цього випливає висновок, що в A. aeolicus комплекс I, окрім НАДН, може використовувати інші донори електронів, які б передавали останніх через N7.

Збірка мітохондріального комплексу I

У ссавців у процесі збірки 44 субодиниць НАДН-дегідрогеназного комплексу беруть участь 13 факторів збірки. Правильне функціонування та координація дії цих факторів прямим чином впливають на процес збірки комплексу, що своєю чергою впливає на правильне функціонування дихального ланцюга мітохондрій та сигнальні системи клітини.

Наразі побутує складна модулярна модель збірки комплексу. Відповідно до неї, окремі молекули збираються незалежно одна від іншої, а відтак відбувається міжмолекулярна асоціація з утворенням ферменту.

Мітохондріальний комплекс I утворює з дихальними комплексами III і IV суперкомплекси, так звані респірасоми. У мітохондріях ссавців і людини близько 90 % комплексу перебуває в складі респірасом. Також на мітохондріях із молодих кореневищ бамбука виявлено, що 90 % загальної кількості комплексу I зібрано в распірасоми, а в Різушки Таля — у суперкомплекс I—III₂. Існує достатньо доказів того, що присутність респірасом є необхідною умовою для стабільності та функціонування комплексу I, який за відсутності комплексів III чи IV є нестабільним. Наприклад, на мутантних клітинах людини виявлено, що комплекс I є необхідним для формування комплексу III, і навпаки, втрата комплексу III призводить до втрати комплексу I. Окрім того, у низці досліджень на тваринних клітинах наводяться докази того, що для стабільності комплексу I є необхідні комплекси IV і димер комплексу III.

У 2012 р. на культурі клітин людини виявили, що комплекси III і IV є необхідні для збірки повноцінонного комплексу I, при цьому сам неповністю зібраний комплекс слугує основою для утворення респірасом. Наявність у респірасомі комплексів III і IV є обов'язковою умовою для приєднання до комплексу I каталітичних субодиниць НАДН-дегідрогеназного модуля, які повністю активують комплекс і всю респірасому.

Реакція

НАДН-дегідрогеназний комплекс окиснює НАДН, що утворився в матриксі протягом циклу Кребса. Електрони з НАДН використовуються для відновлення мембранного переносника, убіхінону Q, який транспортує їх до наступного комплексу електрон-транспортного ланцюга мітохондрій, комплексу III або цитохром-bc₁-комплексу.

НАДН-дегідрогеназний комплекс працює як протонна помпа: на кожен окиснений НАДН і відновлений Q через мембрану в міжмембранний простір перекачуються чотири протони:

НАДН + H⁺ + Q + 4H⁺_in → НАД⁺ + QH₂ + 4H⁺_out

Утворений під час реакції електрохімічний потенціал використовується для синтезу АТФ. Цікаво, що реакція, що каталізується комплексом, буває оберненою, цей процес називається аеробне сукцинат-індуковане відновлення НАД⁺. В умовах високого потенціалу на мембрані та надлишку відновлених убіхінолів комплекс може відновлювати НАД⁺ із використанням їх електронів і пропускати протони назад у матрикс. Цей феномен зазвичай спостерігають при великих кількостях сукцинату і малих оксалоацетату та малату. Відновлення убіхінону здійснюється ферментами сукцинатдегідрогеназою, гліцерол-3-фосфатдегідрогеназою або мітохондріальною дегідрооротатдегідрогеназою. В умовах високого протонного градієнту спорідненість комплексу до убіхінолу підвищується, а редокс-потенціал убіхінолу падає через підвищення його концентрації, що й робить можливим зворотний транспорт електронів за електричним потенціалом внутрішньої мембрани мітохондрії до НАД. Цей феномен вдалось спостерігати в лабораторних умовах, але залишається невідомим, чи проявляється він у живій клітині.

Механізм транспорту протонів

Схема функціонування комплексу I

На початкових етапах дослідження комплексу I жваво обговорювали модель, що ґрунтується на припущені, що в комплексі оперує система, схожа з Q-циклом. Однак пізніші дослідження не виявили в комплексі I яких-небудь внутрішньо зв'язаних хінонів і повністю спростували цю гіпотезу. НАДН-дегідрогеназний комплекс, імовірно, має унікальний механізм транспорту протонів шляхом конформаційних змін самого ферменту. Субодиниці ND2, ND4 та ND5 називають антипорт-подібними, оскільки вони є гомологічними один для одного і для бактеріальних Mrp Na⁺/H⁺ антипортів. Ці три субодиниці утворюють три основних протонних канали, що складаються з консервативних залишків заряджених амінокислот (в основному лізину та глутамату). Четвертий протонний канал утворений частиною субодиниці Nqo8 і малими субодиницями ND6, ND4L і ND3. Канал схожий за будовою з гомологічними каналами антипорт-схожих субодиниць, але містить незвичайно велику кількість густо упакованих залишків глутамату з боку матриксу, за що й отримав назву E-канал (латинське E використовують за звичайне позначення глутамату). Від C-кінця субодиниці ND5 відходить продовження, що складається з двох трансмембранних α-спіралей, об'єднаних незвичайно довгою (110 Å) α-спіраллю (HL), яка, проходячи з боку комплексу, зануреного в матрикс, фізично сполучає всі антипорт-схожі субодиниці, і можливо, бере участь у спряженні транспорту електронів із конформаційною перебудовою. Ще один елемент спряження, βH, утворений серією β-шпильок, що перекриваються, та α-спіралей, він міститься на протилежному, периплазматичному, боці комплексу.

Na⁺/H⁺-антипорт бактерій

До сьогодні остаточно невідомо, як саме транспорт електронів спряжений із перенесенням протонів. Припускають, що потужний негативний заряд кластера N2 може розштовхувати навколишні поліпептиди, викликаючи цим конформаційні зміни, які певним чином поширюються на антипорт-схожі субодиниці, що розміщені досить далеко одна від одної. Відповідно до іншої гіпотези, унаслідок зміни конформації, в незвичайно довгому сайті зв'язування убіхінону утворюється стабілізований убіхінол Q⁻² з вкрай низьким редокс-потенціалом і негативним зарядом. Невідомими залишаються і багато деталей щодо кінетики конформаційних змін і спряженого з ними транспорту протонів.

Активна та неактивна форми

Еукаріотичний НАДН-дегідрогеназний комплекс існує в двох чітко розрізнюваних формах: одна є повноцінно функціональною, так звана неактивна або D-форма. Якщо фермент перебуває при підвищених, але все ще оптимальних температурах (> 30 °C) за відсутності субстрату, ензим переходить у D-форму. Вона є каталітично неактивною, але може активуватись субстратом (НАДН та убіхіноном, на який можна скидати електрони). Після одного чи декількох ферментативних циклів комплекс стає активним, а швидкість реакції підвищується. Такий перехід виявили лише в хребетних і грибів, на відміну від безхребетних і бактерій. Рослинні комплекси ще не вивчали. За присутності двовалентних катіонів (Mg²⁺, Ca²⁺) чи в лужному pH активація відбувається значно триваліше, а вільна пальмітинова кислота значно збільшує частоту переходу з активної форми в деактивовану.

Комплекс I з бика та гриба Yarrowia lipolytica

Висока енергія активації (270 кДж/моль) переходу з A- в D-форму вказує на те, що в комплексі відбувається значна конформаційна перебудова. До сьогодні єдиною виявленою різницею між двома формами залишається кількість залишків цистеїну на поверхні ферменту. Відповідно до останніх даних, у цьому процесі беруть участь субодиниці, що містяться поруч із хінон-зв'язувальним сайтом: 39 кДа, ND3 та ND1. Обробка D-форм комплексу I спеціальними реагентами (N-етилмалеїмідом або реактивом Еллмана) незворотньо блокує ці важливі залишки цистеїну, роблячи цим самим неможливою повторну активацію ферменту. Цікаво, що A-форма комплексу I є не чутливою до тіолів, що вказує на те, що залишки цистеїну заховані глибоко в білку. Своєю чергою, деактивована форма є чутливою до інгібування нітрозотріолами та пероксинітритом.

Конформаційні зміни комплексу I мають велике фізіологічне значення. Після гіпоксії відновлення рівня кисню може призвести до спалаху окиснення НАД(Ф)Н і генерації активних форм кисню (АФК), які можуть пошкодити мітохондрії та викликати некроз тканин. Перехід із активної в неактивну форму комплексу відбувається за патологічних станів, коли кількість обертів ферменту є зниженою за нормальної, фізіологічної температури тіла, наприклад, при гіпоксії, ішемії чи підвищенні кількості оксиду азоту (NO) в тканинах (так звана метаболічна гіпоксія). Таким чином комплекс I запобігає окисненню решти дихальних комплексів, коли відбувається відновлення рівня кисню. Окрім цього, неактивна форма є нездатною до зворотного транспорту електронів, що знижує утворення АФК.

Еволюційне походження

Комплекс I із Thermus thermophilus

НАДН-дегідрогеназний комплекс відносять до родини мембранних оксидоредуктаз із класу NiFe-гідрогеназ, які в анаеробних бактерій та архей спрягають реакцію окиснення субстрату та відновлення водню з транспортом протонів. Відштовхуючись від даних про гомологію білків, можна зробити висновок, що комплекс виник унаслідок сполучення двох комплексів, що вже існували, з різних неспоріднених білкових родин. НАДН-дегідрогеназний та убіхінон-зв'язувальний модулі виникли з розчинної NiFe-гідрогенази, яка окиснювала НАДН і відновлювала водень, а гідрофобна мембранна «підошва» комплексу, що перекачує протони, виникла з Na⁺/H⁺-антипортів Mrp.

Кофактори комплексу I

Зливання розчинної гідрогенази та білків-антипортів призвело до виникнення великої кількості мембранних гідрогеназ і дегідрогеназ, які могли відтак еволюціонувати в комплекс I. Тривимірна структура цих ферментів, вірогідно, є схожою з такою в комплексі I. До дегідрогеназ можна віднести архейний комплекс Fpo з 11 субодиниць, що окиснює кофактор F₄₂₀, що є зв'язаним із воднем, і відновлює метанофеназин (аналог убіхінону), перекачуючи через мембрану один протон на два електрони. У цього ферменту немає НАДН-дегідрогеназного модуля. До групи гідрогеназ відносять форміатгідрогенліази з кишкової палички (лат. Escherichia coli): форміатгідрогенліазу-1 із семи субодиниць і форміатгідрогенліазу-2 з десяти. Обидва ферменти окиснюють форміат, відновлюючи водень із перенесенням декількох протонів через мембрану.

Найпростішим із білків-родичів комплексу I є гідрогеназа Ech (англ. E. coli hydrogenase-3-type hydrogenase) археї Methanosarcina barkeri. Вона складається всього з шести субодиниць і перекачує один протон унаслідок окиснення фередоксину з відновленням молекули водню. Ech містить мінімальний набір субодиниць (гомологічних комплексу I), що є необхідним для спряження реакції окиснення з транспортом протонів.

Окрім цього, комплекс I виявили в хлоропластах у вигляді НАДФН-дегідрогеназного комплексу хлоропластів. Його будова та функція залишаються невідомими.

Утворення активних форм кисню

Комплекс I у процесі своєї роботи утворює активні форми кисню (АФК). Зазвичай це супероксид (а також пероксид гідрогену), і утворюється він щонайменш двома шляхами. У ході прямого транспорту електронів, у процесі дихання, утворюється дуже мала кількість супероксиду (вірогідно, менше 0.1 % усього потоку електронів переносяться на кисень).

Під час зворотного транспорту електронів, який відбувається в умовах аеробного сукцинат-індукованого відновлення НАД⁺, комплекс I, можливо, стає найактивнішим місцем утворення супероксиду: до 5 % електронів ідуть на відновлення кисню.

Супероксид утворюється в НАДН-дегідрогеназному комплексі внаслідок перенесення одного електрону з ФМНН₂ на O₂. Утворений радикал флавіну є нестабільним і переносить електрон, що залишився, на залізосіркові кластери. Рівень утворення супероксиду визначається відношенням НАДН/НАД⁺; в умовах, коли відновлено невелику кількість НАД, НАД⁺ успішно конкурує за електрони з киснем.

Інгібітори

Найкраще вивченим інгібітором комплексу I є ротенон, що широко використовується як органічний пестицид. Ротенон і ротеноїди — це ізофлавоноїди, які є присутні в коренях деяких родів тропічних рослин, таких як Антонія (Loganiaceae), Derris і Lonchocarpus (Fabaceae). Ротенон давно використовується як інсектицид і рибна отрута, оскільки мітохондрії комах і риб є до нього особливо чутливими. Відомо, що корінні жителі Французької Гвіани та інші індіанці Південної Америки використовували ротенонвмісні рослини для риболовлі вже у XVII столітті. Ротенон взаємодіє із сайтом зв'язування убіхінону та конкурує з основним субстратом. Доведено, що тривале системне пригнічування комплексу I ротеноном здатне індукувати селективне відмирання дофамінергічних нейронів (тих, що секретують нейротрансмітер дофамін). Подібно діє і пієрицидин А, ще один потужний інгібітор комплексу I, структурно подібний до убіхінону. До цієї ж групи відносять і амітал натрію — похідну барбітурової кислоти.

Ацетогенін уварицин

Незважаючи на понад 50-річне вивчення комплексу I, так і не вдалось виявити інгібітори, які блокували б перенесення електронів у межах комплексу. Гідрофобні інгібітори, такі як ротенон чи пієрицидин, просто переривають перенесення електрона з термінального кластера N2 на убіхінон.

Ще одна речовина, що блокує комплекс I — це аденозиндифосфатрибоза, конкурентний інгібітор у реакції окиснення НАДН. Вона зв'язується з ферментом у сайті зв'язування нуклеотиду (ФАД).

До найпотужніших інгібіторів комплексу I відносять родину ацетогенінів. Виявлено, що ці речовини утворюють хімічні зшивання із субодиницею ND2, що опосередковано вказує на роль ND2 у зв'язуванні убіхінону. Цікаво, що ацетогенін роллініастатин-2 став першим із виявлених інгібіторів комплексу I, які зв'язуються у відмінному від ротенону місці.

Помірним інгібіторним ефектом володіє протидіабетний препарат метформін; очевидно, дана властивість препарату закладена в основі механізму його дії.

Патології

Мутації в генах субодиниць комплексу I можуть викликати мітохондріальні захворювання, наприклад, синдром Лея. Точкові мутації мітохондріальних субодиниць цього комплексу також можуть спричинити спадкову зорову нейропатію Лебера. Існують докази, що дефекти в структурі комплексу I можуть відігравати роль в етіології хвороби Паркінсона, можливо, через утворення активних форм кисню. Так, було виявлено, що в культур клітин хворих хворобою Паркінсона посилений відтік протонів у комплексі I, що знижує максимальну дихальну ємність легень. У рослин мутації генів, що кодують поліпептидні ланцюги комплексу I, описані в тютюну (Nicotiana silvestris) та кукурудзи (Zea mays): мутації супроводжувались патологією пилку та призводили до цитоплазматичної стерильності в чоловіків.

Дослідження 2010 р. виявили незвичайну роль комплексу I у роботі мозку. Активність цього ферменту значно знижена в пацієнтів із біполярним розладом, але залишається нормальною в пацієнтів із депресією чи шизофренією. У пацієнтів із біполярним розладом у префронтальній корі спостерігалось посилене окиснення та нітрування білків. Ці результати роблять комплекс I мішенню для майбутніх терапевтичних досліджень біполярного розладу.

Дія пестицидів, що блокують комплекс I, може призвести до довготривалих наслідків. Наприклад, тривала дія низьких концентрацій органофосфату та пестициду дихлофосу викликає дисфункцію печінки. Дихлофос змінює активність комплексів I і II, що призводить до сповільнення транспорту електронів і зниження синтезу АТФ.

Роль комплексу I у процесах старіння

Дані чисельних досліджень свідчать про те, що мітохондрії, і зокрема комплекси I і II, відіграють ключову роль у процесах, що впливають на старіння та на тривалість життя. Вважається, що сповільнення при старінні синтезу та відновлення білків призводить до збою в стехіометрії дихальних субодиниць. Це, своєю чергою, викликає порушення ефективності функціонування комплексу I і посилення мітохондріального окисного стресу, що найяскравіше виражено в м'язовій тканині.

Вставлення у додаток до комплексу I у геном дрозофіли альтернативної НАДН-дегідрогенази Ndi1 дріжджів, що складається всього з однієї субодиниці, призводило до відновлення нормального рівня окиснення внутрішньомітохондріального НАДН і значного збільшення тривалості життя цієї мухи незалежно від обмеження калорійності її дієти.

Див. також

Література

Українською

• Губський Ю. Біологічна хімія. — Київ-Тернопіль : Укрмедкнига, 2000. — 508 с. — ISBN 966-7364-41-0.

• Гонський Я., Максимчук Т., Калинський М. Біохімія людини. — Тернопіль : Укрмедкнига, 2002. — 744 с. — ISBN 966-7364-17-8.

Англійською

• Judy Hirst. Mitochondrial Complex I. Annual Review of Biochemistry. — 2013. — Vol. 82. — P. 551–575. — DOI:10.1146/annurev-biochem-070511-103700..
• Leonid A. Sazanov. A giant molecular proton pump: structure and mechanism of respiratory complex I. Nature Reviews Molecular Cell Biology. — 2015. — Vol. 16. — P. 375–388. — DOI:10.1038/nrm3997. — PMID:25991374.
• Carroll J, Fearnley IM, Skehel JM, Shannon RJ, Hirst J, Walker JE. Bovine complex I is a complex of 45 different subunits. — 2006. — Vol. 281. — DOI:10.1074/jbc.M607135200. — PMID:16950771.
• Voet, Judith G.; Voet, Donald. Biochemistry. — New York : J. Wiley & Sons, 2004. — P. 813–826. — ISBN 0-471-19350-X.
• Marion Babot, Amanda Birch, Paola Labarbuta, Alexander Galkin. Characterisation of the active/de-active transition of mitochondrial complex I. — Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics, 2014. — Vol. 7. — P. 1083–1092. — DOI:10.1016/j.bbabio.2014.02.018.
• Katarzyna Kmita, Volker Zickermann. Accessory subunits of mitochondrial complex I. — Biochemical Society Transactions, 2013. — Vol. 5. — P. 1272–1279. — DOI:10.1042/BST20130091.

Російською

• Физиология растений / Під ред. И. П. Ермакова. — Москва : Академия, 2005. — 634 с.

Посилання

• MRC MBU Sazanov group
• Complex I home page at The Scripps Research Institute
• MeSH Electron+Transport+Complex+I