Перемикання класу імуноглобулінів

Механізм рекомбінації перемикання класів, що дозволяє перемикання ізотипу Ig в активованих В-клітинах.

Перемикання (світчінг) класу імуноглобуліну (антитіла), також відоме як перемикання ізотипу, ізотипна комутація або рекомбінація з перемиканням класів (CSR), є біологічним механізмом, який змінює вироблення В-клітинами імуноглобуліну з одного типу на інший, наприклад з ізотипу IgM на ізотип IgG. Під час цього процесу частина важкого ланцюга антитіла з постійною (константною) ділянкою змінюється, але варіабельна область важкого ланцюга залишається незмінною (терміни варіабельна і постійна відносяться до змін або їх відсутності між антитілами, які націлені на різні епітопи). Оскільки варіабельна ділянка не змінюється, перемикання класів не впливає на специфічність антигену. Натомість антитіло зберігає спорідненість до тих самих антигенів, але може взаємодіяти з різними ефекторними молекулами.

Механізм

Перемикання класів відбувається після активації зрілої В-клітини через її мембранозв'язане антитіло (або В-клітинний рецептор) для створення різних класів антитіл, з тими ж варіабельними доменами, що й вихідне антитіло, що генерується в незрілій В-клітині під час процесу рекомбінації V(D)J. Змінюються константні домени у важких ланцюгах.

Наївні зрілі В-клітини виробляють як IgM, так і IgD, які є першими двома сегментами важкого ланцюга в локусі імуноглобуліну. Після активації антигеном ці В-клітини проліферують. Якщо ці активовані В-клітини стикаються зі специфічними сигнальними молекулами через свої CD40 і цитокінові рецептори (обидва модулюються Т-хелперами), вони піддаються перемиканню класу антитіл для вироблення антитіл IgG, IgA або IgE. Під час зміни класу антитіла константна ділянка важкого ланцюга імуноглобуліну змінюється, але варіабельні ділянки — ні, а отже, антигенна специфічність залишаються незмінними. Це дозволяє різним дочірнім клітинам з однієї активованої В-клітини виробляти антитіла різних ізотипів або підтипів (напр. IgG₁, IgG₂ тощо).

У людей виділяються таки порядок екзонів важких ланцюгів:

1. μ — IgM
2. δ — IgD
3. γ₃ — IgG3
4. γ₁ — IgG1
5. α₁ — IgA1
6. γ₂ — IgG2
7. γ₄ — IgG4
8. ε — IgE
9. α₂ — IgA2

Перемикання класів відбувається за допомогою механізму, який називається зв'язуванням рекомбінації перемикання класів (CSR). Рекомбінація перемикання класів — це біологічний механізм, який дозволяє змінювати клас антитіл, що виробляються активованою В-клітиною. Під час CSR частини локусу важкого ланцюга антитіла видаляються з хромосоми, а сегменти гена, що оточують видалену частину, знову з'єднуються, щоб зберегти функціональний ген антитіла, який виробляє антитіло іншого ізотипу. Дволанцюгові розриви ДНК відбуваються на консервативних нуклеотидних мотивах, які називаються перемикаючими (S)-ділянками, які знаходяться вище по ходу від сегментів генів, які кодують константні ділянки важких ланцюгів антитіл. Вони зустрічаються поруч з усіма генами константної ділянки важкого ланцюга, за винятком δ-ланцюга. ДНК розривається на двох обраних S-ділянках через активність низки ферментів, у тому числі цитидин-деамінази (AID), урацил ДНК глікозилази і апіримідин/апуринових (АР)-ендонуклеаз. Проміжна ДНК між S-ділянками згодом видаляється з хромосоми, із непотрібними екзонами константної ділянки важкого ланцюга μ або δ, що дозволяє замінити сегмент гена константної області γ, α або ε. Вільні кінці ДНК знову з'єднуються за допомогою процесу, який називається негомологічним з'єднанням кінців (NHEJ), щоб зв'язати екзон варіабельного домену з необхідним нижчим екзоном постійного домену важкого ланцюга антитіла. За відсутності негомологічного з'єднання кінців вільні кінці ДНК можуть бути повторно з'єднані альтернативним шляхом, зміщеним у бік мікрогомологічних з'єднань. За винятком генів μ і δ, В-клітина в будь-який момент часу експресує лише один клас антитіл. Хоча рекомбінація перемикання класів є переважно процесом делеції, перебудовою хромосоми в «цис» позиції, вона також може відбуватися (у 10-20 % випадків, залежно від класу Ig) як міжхромосомна транслокація, що змішує гени важкого ланцюга імуноглобуліну з обох алелів.

Цитокіни, відповідальні за перемикання класів

Цитокіни Т-клітин модулюють перемикання класів у миші (Таблиця 1) і людини (Таблиця 2). Ці цитокіни можуть пригнічувати вироблення IgM.

Регуляторні послідовності генів, відповідальні за перемикання класів

На додаток до надповторюваної структури цільових S-ділянок, процес перемикання класів потребує, щоб S-області спочатку були транскрибовані та сплайсовані з транскриптів важкого ланцюга імуноглобуліну (де вони лежать всередині інтронів). Ремоделювання хроматину, доступність до транскрипції та AID та з'єднання розірваних S-ділянок знаходяться під контролем великого супер-енхансера, розташованого нижче за більш дистальним геном Calpha, 3'-регуляторної області (3'RR). У деяких випадках супер-енхансер 3'RR сам може бути націлений на AID і зазнає розривів ДНК і з'єднання з Sμ, який потім видаляє локус важкого ланцюга Ig і визначає локус суїцидальної рекомбінації (LSR).

Див. також

• Антитіла
• Генетична рекомбінація
• Імунний чекпойнт
• Імуногенетика

Посилання